El microARN ayuda al cáncer a evadir el sistema inmunológico

El microARN ayuda al cáncer a evadir el sistema inmunológico

Los investigadores de Salk descubren cómo los tumores privados de oxígeno sobreviven a la respuesta inmunitaria del cuerpo

LA JOLLA—El sistema inmunitario destruye automáticamente las células disfuncionales, como las células cancerosas, pero los tumores cancerosos a menudo sobreviven, no obstante. Un nuevo estudio realizado por científicos de Salk muestra un método por el cual los tumores de rápido crecimiento evaden la inmunidad antitumoral.

El equipo de Salk descubrió dos moléculas reguladoras de genes que alteran la señalización celular dentro de las células tumorales para sobrevivir y subvierten la respuesta inmunitaria normal del cuerpo, según un artículo del 18 de septiembre de 2017 en Nature Cell Biology. El descubrimiento podría algún día apuntar a un nuevo objetivo para el tratamiento del cáncer en varios tipos de cáncer.

“La presión inmunológica que ocurre durante la progresión del tumor podría ser dañina para que el tumor prospere”, dice el profesor Salk. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, autor principal de la obra y titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Sin embargo, las células cancerosas encuentran una manera de evadir tal condición restringiendo la respuesta inmune antitumoral”.

Los tumores cancerosos a menudo crecen tan rápido que agotan el suministro de sangre disponible, creando un entorno con poco oxígeno llamado hipoxia. Las células normalmente comienzan a autodestruirse bajo hipoxia, pero en algunos tumores, se ha encontrado que el microambiente que rodea el tejido tumoral hipóxico ayuda a proteger el tumor.

“Nuestros hallazgos en realidad indican cómo las células cancerosas responden a un microambiente cambiante y suprimen la inmunidad antitumoral a través de la señalización intrínseca”, dice Izpisua Belmonte. La respuesta fue a través de los microARN.

Los microARN, pequeñas moléculas de ARN no codificantes que regulan los genes al silenciar el ARN, se han implicado cada vez más en la supervivencia y progresión de los tumores. Para comprender mejor la conexión entre los microARN y la supervivencia del tumor, los investigadores examinaron diferentes tipos de tumores en busca de niveles alterados de microARN. Identificaron dos microARN, miR25 y miR93, cuyos niveles aumentaron en los tumores hipóxicos.

Luego, el equipo midió los niveles de esos dos microARN en los tumores de 148 pacientes con cáncer y descubrió que los tumores con niveles altos de miR25 y miR93 conducían a un peor pronóstico en los pacientes en comparación con los tumores con niveles más bajos. Lo contrario sucedió con otra molécula llamada cGAS: cuanto menor sea el nivel de cGAS en un tumor, peor será el pronóstico para el paciente.

Investigaciones anteriores han demostrado que cGAS actúa como una alarma para el sistema inmunitario al detectar el ADN mitocondrial que flota alrededor de la célula (un signo de daño en los tejidos) y activa la respuesta inmunitaria del cuerpo.

"Dados estos resultados, nos preguntamos si estas dos moléculas de microARN, miR25 y miR93, podrían estar reduciendo los niveles de cGAS para crear un escudo inmunitario protector para el tumor", dice Min-Zu (Michael) Wu, primer autor del artículo y ex miembro investigador asociado en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk, ahora en Amgen.

Eso es exactamente lo que el equipo confirmó con más experimentos. Usando modelos de ratón y muestras de tejido, los investigadores encontraron que un estado de bajo oxígeno (hipoxia) activaba miR25 y miR93 para desencadenar una cadena de señalización celular que finalmente reducía los niveles de cGAS. Si los investigadores inhibieron miR25 y miR93 en las células tumorales, los niveles de cGAS permanecieron altos en los tumores con bajo contenido de oxígeno (hipóxicos).

Los investigadores podrían retardar el crecimiento tumoral en ratones si inhibieran miR25 y miR93. Sin embargo, en ratones inmunodeficientes, el efecto de inhibir miR25 y miR93 disminuyó, lo que indica además que miR25 y miR93 ayudan a promover el crecimiento tumoral al influir en el sistema inmunitario.

La identificación de miR25 y miR93 puede ayudar a los investigadores a identificar un buen objetivo para intentar aumentar los niveles de cGAS y bloquear la evasión de la respuesta inmunitaria por parte del tumor. Sin embargo, el equipo dice que apuntar directamente al microARN en el tratamiento puede ser complicado. Dirigirse a los jugadores intermedios en la señalización entre los dos microARN y cGAS puede ser más fácil.

“Para dar seguimiento a este estudio, ahora estamos investigando las diferentes células inmunitarias que pueden contribuir a la inmunidad antitumoral del cáncer”, agrega Wu.

Otros autores del artículo incluyen a Carolyn O'Connor, Wen-Wei Tsai y Lorena Martin de Salk; Wei-Chung Cheng, Su-Feng Chen y Kou-Juey Wu de la Universidad Médica de China, Taichung, Taiwán; Shin Nieh, Chia-Lin Liu y Yaoh-Shiang Lin del Centro Médico de Defensa Nacional, Taipei, Taiwán; y Cheng-Jang Wu y Li-Fan Lu de la Universidad de California, San Diego.

La financiación fue proporcionada por Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core Facility, los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación Chapman y Helmsley Charitable Trust, G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, The Leona M. and Fundación Benéfica Harry B. Helmsley, Fundación Moxie y UCAM.