Medicamento para la diabetes podría ser prometedor para los pacientes con cáncer de pulmón

Medicamento para la diabetes podría ser prometedor para los pacientes con cáncer de pulmón

El estudio de Salk sugiere que la terapia contra el cáncer basada en el metabolismo puede ser útil para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

LA JOLLA, CA—Desde que se descubrió hace una década que un gen alterado en el cáncer de pulmón regulaba una enzima utilizada en las terapias contra la diabetes, Rubén Shaw se ha preguntado si los medicamentos originalmente diseñados para tratar enfermedades metabólicas también podrían funcionar contra el cáncer.

La creciente evidencia de que células cancerosas y metabolismo están conectados, surgido de una serie de laboratorios de todo el mundo durante los últimos 10 años, ha alimentado aún más estas esperanzas, aunque los científicos todavía están trabajando para identificar qué tumores podrían responder mejor y qué medicamentos son más útiles.

Ahora, en un nuevo estudio en la revista Cáncer de células, Shaw y un equipo de científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos encontraron que la fenformina, un derivado de la metformina, un fármaco ampliamente utilizado para la diabetes, disminuyó el tamaño de los tumores pulmonares en ratones y aumentó la supervivencia de los animales. Los hallazgos pueden dar esperanza a casi el 30 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) cuyos tumores carecen de LKB1 (también llamado STK11).

El gen LKB1 activa una enzima metabólica llamada AMPK cuando los niveles de energía de ATP, moléculas que almacenan la energía que necesitamos para casi todo lo que hacemos, se agotan en las células. En un estudio anterior, Shaw, profesor asociado en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk e investigador en el nuevo Instituto Centro Helmsley de Medicina Genómica, demostraron que las células que carecen de una copia normal del gen LKB1 no activan la AMPK en respuesta a niveles bajos de energía. La activación de AMPK dependiente de LKB1 sirve como punto de control de baja energía en la célula. Las células que carecen de LKB1 no pueden sentir tal estrés metabólico e iniciar el proceso para restaurar sus niveles de ATP luego de un cambio metabólico. Como resultado, estas células mutantes LKB1 se quedan sin energía celular y sufren apoptosis, o muerte celular programada, mientras que las células con LKB1 intacto son alertadas de la crisis y vuelven a corregir su metabolismo.

Los científicos de Salk descubrieron que el fármaco para la diabetes fenformina era eficaz para reducir el tamaño del tumor en ratones con cáncer de pulmón.

La imagen de arriba muestra tumores (púrpura oscuro) tratados con un placebo (arriba) en comparación con los tratados con fenformina (abajo).

"La idea impulsora detrás de la investigación es saber que AMPK sirve como un sensor para la baja pérdida de energía en las células y que las células con deficiencia de LKB1 carecen de la capacidad de activar AMPK y detectar la pérdida de energía", dice David Shackelford, investigador postdoctoral en Salk que encabezó el estudio en el laboratorio de Shaw y ahora es profesor asistente en UCLA's Escuela de Medicina David Geffen.

Eso llevó a Shaw y su equipo a una clase de medicamentos llamados biguanidas, que reducen los niveles de energía celular al atacar las estaciones de energía de la célula, llamadas mitocondrias. Tanto la metformina como la fenformina inhiben las mitocondrias; sin embargo, la fenformina es casi 50 veces más potente que la metformina. En el estudio, los investigadores probaron la fenformina como agente de quimioterapia en ratones genéticamente modificados que carecían de LKB1 y que tenían tumores de pulmón en etapa avanzada. Después de tres semanas de tratamiento, Shaw y su equipo observaron una modesta reducción de la carga tumoral en los ratones.

Continuando con el estudio entre Salk y UCLA, Shaw y Shackelford coordinaron equipos en ambos lugares para realizar más pruebas en ratones con enfermedad en etapa más temprana, utilizando tecnologías de imágenes de vanguardia como las que se usan en pacientes con cáncer de pulmón en la clínica. Descubrieron que el tratamiento temprano con fenformina causa una mayor supervivencia y una progresión tumoral más lenta en tumores que carecen de LKB1, pero no tuvo un beneficio significativo para tumores con alteraciones en otros genes de cáncer de pulmón. Esta especificidad en el tratamiento encaja con un enfoque emergente en el tratamiento del cáncer a nivel nacional, conocido como medicina personalizada, en el que las terapias para cada paciente se seleccionan en función de los genes alterados en sus tumores.

“Este estudio es una prueba de principio de que los medicamentos de este tipo químico causan estrés energético y reducen los niveles de ATP hasta el punto de matar las células deficientes en LKB1 sin dañar las células normales y sanas”, dice Shaw, autor principal del estudio.

La Administración de Alimentos y Medicamentos retiró la fenformina del mercado en 1978 debido al alto riesgo de acumulación de ácido láctico en pacientes con función renal comprometida, lo cual no es poco común entre los diabéticos pero es un problema menor para la mayoría de los pacientes con cáncer. El problema de la toxicidad renal también se pasaría por alto en los pacientes con cáncer porque el curso del tratamiento es mucho más corto, medido en semanas o meses en comparación con los años de tratamiento para los pacientes con diabetes.

El siguiente paso es determinar si la fenformina por sí sola sería una terapia suficiente para ciertos subconjuntos de NSCLC o si el medicamento funcionaría mejor en combinación con los medicamentos contra el cáncer existentes. Según sus hallazgos, los investigadores dicen que la fenformina sería más útil en el tratamiento del NSCLC con mutación LKB1 en etapa temprana, como terapia adyuvante después de la extirpación quirúrgica de un tumor, o en combinación con otras terapias para tumores avanzados.

“La buena noticia”, dice Shackelford, “es que nuestro trabajo proporciona una base para iniciar estudios en humanos. Si podemos organizar suficientes médicos que crean en la investigación de la fenformina, y muchos lo hacen, entonces la fenformina como agente anticancerígeno podría ser una realidad en los próximos años”.

Otros investigadores del estudio fueron Laurie Gerken, Debbie S. Vasquez y Mathias Leblanc del Salk Institute, y Evan Abt, Atsuko Seki, Liu Wei, Michael C. Fishbein, Johannes Czernin y Paul S. Mischel, del David Geffen. Facultad de Medicina de la Universidad de California, Los Ángeles.

El trabajo fue apoyado por el Salk Institute's Centro Dulbecco para la Investigación del Cáncer, la Adler Family Foundation, la Ahmanson Translational Imaging Division de UCLA, la Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, la Los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación Americana de Cáncer, la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, la Instituto Médico Howard Hughes y del Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.