23 de agosto de 2005
La Jolla, CA – Apagar un activador maestro de la respuesta inflamatoria del cuerpo (que es el objetivo de varios fármacos experimentales que se encuentran actualmente en desarrollo para el tratamiento de la artritis) puede crear aún más inflamación con el dolor y la hinchazón asociados en el cuerpo.
El culpable es una de las dos subunidades que componen el complejo proteico IKK, que se sabe que regula varios procesos biológicos, incluida la inflamación. Mientras estudiaban la función básica del complejo IKK en peces cebra y ratones, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos descubrieron que una subunidad reina en la actividad de la otra en lugar de impulsarla, como se creía antes.
Los hallazgos se informan en dos artículos independientes: el estudio del pez cebra se publicó en la edición del 26 de julio de Current Biology, el estudio con ratones estará disponible en la primera edición en línea del Actas de la Academia Nacional de Ciencias esta semana.
"La inflamación juega un papel central en muchas enfermedades, el cáncer, la arteriosclerosis, la artritis reumatoide, las infecciones; de hecho, la inflamación es una de las principales causas de la miseria humana", dice Inder Verma, profesor del Laboratorio de Genética y científico líder de ambos estudios. "Es importante entender cómo se regula la inflamación porque sin conocer el mecanismo de la inflamación no podremos resolverla", añade.
"Los IKK son uno de los objetivos farmacológicos más buscados hoy en día, porque las compañías farmacéuticas quieren medicamentos seguros y eficaces para tratar el dolor de la artritis, ahora que se ha puesto en duda la seguridad de los inhibidores de la COX-2, como Celebrex y Vioxx. " dice el investigador de Salk Vinay Tergaonkar, que participó en el estudio del pez cebra. "Pero este trabajo muestra que diseñar un inhibidor genérico de IKK podría causar más daño de lo que podría ayudar".
El complejo IKK es un conjunto de quinasas muy similares, conocidas como IKK1 e IKK2. Las quinasas son moléculas esenciales para activar o desactivar otras proteínas, y se cree que el complejo IKK controla la función del factor nuclear kappa B (NF-kB). NF-kB es una proteína poderosa, que es esencial para muchos procesos celulares, incluido el desarrollo embrionario y el desencadenamiento de una respuesta inmunitaria contra los microbios invasores. Pero, cuando está demasiado activo, NF-kB puede ayudar a promover varios trastornos, incluida la artritis, en la que la inflamación se sale de control.
Debido a que NF-kB también está involucrado en el desarrollo embrionario, Verma y su equipo se reunieron con el laboratorio de Juan Carlos Belmonte en Salk y recurrieron al pez cebra para determinar qué sucedería si se eliminara IKK1. (Los embriones de pez cebra crecen rápidamente y son transparentes, lo que facilita a los científicos seguir su crecimiento). Los investigadores encontraron que los embriones sin IKK1 tenían malformaciones estructurales que determinaron que se debían a un aumento, en lugar de una disminución de la actividad de NF-kB.
"Vimos que no había ningún freno en la actividad de NF-kB en estos peces y eso claramente nos sorprendió", dice Tergaonkar, investigador del Laboratorio de Genética.
Los investigadores teorizan que IKK2 es la subunidad fundamental para activar NF-kB y que IKK1 funciona como un "sistema a prueba de fallos" para mantener a IKK2 bajo control.
"Nuestro estudio ofrece no sólo una mejor comprensión de cómo la vía NF-kB regula la embriogénesis temprana, sino también cuán cuidadosos debemos ser con el uso de inhibidores de IKK a nivel clínico", dice el Current Biology El primer autor del artículo, Ricardo Correa, ex científico del Laboratorio de Genética de Verma y ahora investigador del University College de Londres.
Intrigados por sus resultados en el pez cebra, los investigadores luego preguntaron si IKK1 tiene la misma función en los mamíferos y, cuando se inactiva, dejaría que la inflamación se descontrolara. Estudiaron los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco, ya que estas células juegan un papel central en las respuestas inflamatorias agudas. Cuando el cuerpo es atacado por microbios, los macrófagos liberan una serie de señales químicas que desencadenan la inflamación. Además, ponen en alerta a otras partes del sistema inmunitario y funcionan como un equipo de limpieza, reconociendo los patógenos invasores y devorándolos, un proceso conocido como fagocitosis.
Los investigadores aislaron macrófagos de ratones a los que se les había eliminado IKK1 y analizaron su reacción ante las bacterias. "Vimos lo que cabría esperar de la actividad incontrolada de IKK2", afirma Qiutang Li, primer autor del estudio con ratones. "Más fagocitosis, más activación de otras células inmunitarias y mayor secreción de desencadenantes de la inflamación".
"Cuando envías un ejército para combatir gérmenes invasores, debes poder llamarlo cuando haya terminado su trabajo", dice Verma. En cualquier caso, los investigadores coinciden en que estos hallazgos de la investigación básica proporcionan una advertencia temprana a los desarrolladores de fármacos.
Los científicos de Salk que contribuyeron al estudio del pez cebra incluyen a Ricardo G. Correa, Takaaki Matsui, Vinay Tergaonkar, Concepción Rodríguez-Esteban, Juan Carlos Izpisua-Belmonte e Inder M. Verma. Para el estudio con ratones, Qiutang Li, Qingxian Lu, Virginie Bottero, Gabriela Estepa e Inder Verma colaboraron con Lisa Morrison y Frank Mercurio en Celgene en San Diego.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, fundó el Instituto en 1960 en un terreno donado por la Ciudad de San Diego y con el apoyo financiero de March of Dimes.
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