Más allá de las neuronas: cómo las células llamadas astrocitos contribuyen a los trastornos cerebrales

Más allá de las neuronas: cómo las células llamadas astrocitos contribuyen a los trastornos cerebrales

Una nueva investigación en ratones identifica moléculas modificadoras de enfermedades producidas por astrocitos en los síndromes de Rett, X frágil y Down

LA JOLLA—Las neuronas a menudo obtienen la mayor parte del crédito por mantener nuestros cerebros activos y en funcionamiento, así como la mayor parte de la culpa cuando se trata de enfermedades cerebrales. Pero las células en forma de estrella llamadas astrocitos, otra célula abundante en el cerebro humano, pueden cargar con la peor parte de la responsabilidad de exacerbar los síntomas de algunos trastornos del neurodesarrollo. Los científicos del Instituto Salk ahora han identificado una molécula producida por los astrocitos que interfiere con el desarrollo normal de las neuronas en los síndromes de Rett, X frágil y Down.

Como informa el equipo en Nature Neuroscience el 30 de agosto de 2022, el bloqueo de la molécula reduce los signos de enfermedad en cerebros de ratones.

"Estos hallazgos son parte de un nuevo impulso para observar cómo interactúan todas las células del cerebro, no solo las neuronas, en los trastornos del desarrollo neurológico", dice el profesor asociado. nicolas allen, quien dirigió el nuevo estudio. "Esto abre la puerta a terapias potenciales para tratar estos trastornos al dirigirse a los astrocitos".

En los últimos años, los científicos han descubierto que los astrocitos juegan un papel clave en el desarrollo y la enfermedad del cerebro. Las neuronas aisladas, por ejemplo, no forman conexiones ni se comunican a menos que haya astrocitos presentes. Si los astrocitos afectados por la enfermedad se mezclan con neuronas sanas, las neuronas comienzan a mostrar signos de enfermedad. Del mismo modo, si las neuronas afectadas por trastornos del neurodesarrollo se exponen a astrocitos sanos, su función mejora.

Sin embargo, los investigadores no han podido precisar qué moléculas de los astrocitos son responsables.

En el nuevo estudio, Allen y sus colegas aislaron astrocitos y neuronas de cerebros en desarrollo de ratones con mutaciones genéticas que causan Rett, X frágil o síndrome de Down o de animales sanos. Luego determinaron los niveles de 1,235 proteínas diferentes producidas por cada conjunto de astrocitos. Encontraron cientos de proteínas presentes en niveles más altos o más bajos en cada enfermedad, con 120 proteínas en común entre las tres enfermedades: 88 en niveles más altos de lo habitual y 32 en niveles más bajos de lo habitual.

"Desde la perspectiva de la ciencia básica, es fascinante que se observen tantos cambios en la secreción de proteínas de los astrocitos en estos trastornos genéticos y, lo que es más importante, que muchos de esos cambios se superpongan entre los trastornos", dice Alison Caldwell, primera autora del artículo. y ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Allen. "Para mí, esto destaca la importancia de los astrocitos para el desarrollo neuronal normal".

Una molécula se destacó para los científicos. Sabían que el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) a veces podía reducir los síntomas de la enfermedad en ratones con trastornos del neurodesarrollo. Los investigadores habían asumido durante mucho tiempo que el tratamiento funcionaba porque las neuronas enfermas no producían suficiente IGF. Pero encontraron una explicación diferente: los astrocitos afectados por Rett, X frágil o síndrome de Down producen altos niveles de Igfbp2, una proteína que bloquea el IGF.

“Resulta que las neuronas están produciendo mucho IGF, pero no puede llegar a donde debe estar porque estas moléculas producidas por los astrocitos están interfiriendo con él”, dice Allen.

El grupo continuó demostrando que el exceso de Igfbp2 producido por los astrocitos es responsable de ralentizar el crecimiento de las neuronas y que el bloqueo de Igfbp2 producido por los astrocitos con síndrome de Rett mejoró el crecimiento de las neuronas. Además, cuando los ratones con síndrome de Rett fueron tratados con anticuerpos que bloqueaban Igfbp2, se redujeron los signos de enfermedad en el cerebro.

“Todavía tenemos un largo camino por recorrer para obtener una terapia basada en esto para los humanos, pero creemos que es prometedora”, dice Allen. "En lugar de dar un tratamiento con IGF que tenga acciones en todo el cuerpo, tiene sentido apuntar a Igfbp2 en el cerebro, donde queremos que actúe el IGF".

El grupo de laboratorio de Allen está planificando estudios de seguimiento sobre otras proteínas que identificaron en astrocitos enfermos, así como futuros experimentos para comprender mejor Igfbp2.

Otros autores incluyeron a Laura Sancho, James Deng, Alexandra Bosworth, Audrey Miglietta, Jolene Diedrich y Maxim Shokhirev de Salk.

El trabajo fue apoyado en parte por Autism Speaks (beca predoctoral Dennis Weatherstone), la Fundación Chapman, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (F30HD106699), la Iniciativa Chan Zuckerberg, la Fundación Hearst y la Fundación Pew.

DOI: 10.1038/s41593-022-01150-1