Los hallazgos apuntan a un "interruptor de apagado" para la resistencia a los medicamentos en el cáncer

Los hallazgos apuntan a un "interruptor de apagado" para la resistencia a los medicamentos en el cáncer

La investigación de Salk indica un mecanismo potencial para la adaptabilidad de las células cancerosas

LA JOLLA–Como una colonia de bacterias o especies de animales, células cancerosas las células dentro de un tumor deben evolucionar para sobrevivir. Una dosis de quimioterapia puede matar a cientos de miles de células cancerosas, por ejemplo, pero una sola célula con una mutación única puede sobrevivir y generar rápidamente un nuevo lote de células resistentes a los medicamentos, lo que hace que el cáncer sea difícil de combatir.

Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto detalles sobre cómo el cáncer puede volverse resistente a los medicamentos con el tiempo, un fenómeno que ocurre porque las células cancerosas dentro del mismo tumor no son idénticas: las células tienen una ligera variación genética o diversidad. El nuevo trabajo, publicado el 20 de octubre en PNAS, muestra cómo las variaciones en el ARN de las células de cáncer de mama, la molécula que decodifica genes y produce proteínas, ayuda a que el cáncer evolucione más rápido de lo que se pensaba. Estos nuevos hallazgos pueden apuntar potencialmente a un "interruptor" para apagar esta diversidad y, por lo tanto, la resistencia a los medicamentos en las células cancerosas.

"Es una propiedad inherente de la naturaleza que en una comunidad, ya sea de personas, bacterias o células, es probable que un pequeño número de miembros sobreviva a diferentes tipos de estrés ambiental imprevisto al mantener la diversidad entre sus miembros", dice el autor principal del nuevo estudio. trabajar, beverly emerson, profesor de Salk Laboratorio de Biología Regulatoria y titular de la cátedra Edwin K. Hunter. “El cáncer colabora con esta estrategia de diversificación para fomentar la resistencia a los medicamentos”.

En lugar de buscar un solo gen o vía para atacar las terapias contra el cáncer, el autor principal Fernando López-Diaz, científico del personal de Salk, y el equipo tienen como objetivo descubrir el "interruptor" de diversificación por el cual las células cancerosas se replican pero varían ligeramente entre sí. Desactivar este proceso celular eliminaría la capacidad del cáncer para sobrevivir al tratamiento farmacológico.

“El cáncer no es una célula sino un ecosistema, una comunidad de células”, dice Emerson. “Este estudio sienta las bases para encontrar potencialmente una manera de comprender y reducir la diversidad y la adaptabilidad de las células durante la quimioterapia para disminuir la resistencia a los medicamentos”.

Los investigadores usan una pipeta pequeña (derecha) para extraer y analizar el ARN de células individuales de cáncer de mama para rastrear la evolución de una línea de células cancerosas.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Para descubrir cómo los grupos de células cancerosas logran la diversidad funcional (a través del ARN) para sobrevivir a la quimioterapia, Lopez-Diaz dosificó platos de células precancerosas humanas y de cáncer de mama metastásico con el fármaco contra el cáncer paclitaxel durante una semana y luego eliminó el fármaco durante unas semanas. , imitando el ciclo de tratamiento para un paciente con cáncer. Las células sobrevivientes, generalmente una o dos entre millones, comenzaron a repoblarse pero con cambios sutiles en su ARN, lo que presumiblemente les permitió sobrevivir a futuras dosis del medicamento contra el cáncer.

Al empujar los límites de la bioinformática, una colaboración dirigida por Mei-Chong Wendy Lee y Nader Pourmand en la Universidad de California, Santa Cruz registró más de 80,000 piezas de ARN por cada nueva célula cancerosa; por lo general, los estudios de células individuales por otros enfoques analizan cientos de fragmentos de ARN para distinguir células bastante diferentes entre sí. Esta lista inusualmente completa ayudó a los investigadores a descubrir diferencias sutiles entre generaciones de las mismas células cancerosas tratadas con quimioterapia y a trazar cómo la comunidad de células cancerosas aumentó la diversidad entre sus miembros a través del ARN.

“Encontramos un regreso abrumador a la diversidad después del tratamiento de quimioterapia que no podía explicarse por los mecanismos esperados”, dice López-Diaz. "Aquí está pasando algo más, una 'piedra filosofal' para la diversidad de células cancerosas que ahora sabemos que debemos buscar".

Y cuando el equipo analizó los perfiles de expresión génica de la línea de células cancerosas sobrevivientes, nuevamente se sorprendieron. “Pensamos que se verían como células estresadas con algunos cambios”, dice Emerson. "En cambio, después de algunas duplicaciones de la población, vuelven al patrón de expresión génica normal y recuperan rápidamente la sensibilidad a los medicamentos". Este comportamiento adaptativo, especula Emerson, permite que el grupo de células cancerosas se prepare para la próxima amenaza imprevista.

Desde la izquierda: Yelena Dayn, Fernando J. Lopez Diaz y Beverly M. Emerson

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Otro hallazgo intrigante del artículo fue que un alto porcentaje de células precancerosas que se sometieron a quimioterapia sobrevivieron y proliferaron, más que las células normales o cancerosas. Esto hizo que las células precancerosas se volvieran más tolerantes a los medicamentos una vez que se convirtieron en un tumor. “Las células precancerosas, cuando se exponen a la quimioterapia, evolucionaron mucho más rápido y crearon un estado más resistente a los medicamentos”, dice López-Diaz. "Este y otros hallazgos ahora se pueden explorar con mayor detalle utilizando el conocimiento y la perspectiva que hemos obtenido aquí".

Los autores del trabajo incluyen a Beverly M. Emerson, Fernando J. López-Diaz y Yelena Dayn en el Instituto Salk; Nader Pourmand, Mei-Chong Wendy Lee, Shahid Yar Khan, Muhammad Akram Tariq, Amie J. Radenbaugh y Hyunsung John Kim de la Universidad de California, Santa Cruz; y Charles Joseph Vaske de Genómica de Five3.

La financiación de la obra incluye el apoyo de la Los Institutos Nacionales de Salud, la Chambers Medical Foundation, la GemCon Family Foundation y la Fundación Olive Tupper.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.