Las proteínas de larga vida en las mitocondrias del cerebro estabilizan los complejos proteicos

28 de Octubre de 2021

Las proteínas de larga vida en las mitocondrias del cerebro estabilizan los complejos proteicos

La investigación de Salk tiene implicaciones para comprender cómo las células como las neuronas, que no se dividen, funcionan durante toda la vida.

28 de Octubre de 2021

LA JOLLA—Las mitocondrias son conocidas como las centrales eléctricas de la célula, generando la energía que se necesita para alimentar las funciones que llevan a cabo nuestras células. Ahora, los científicos del Instituto Salk y la Universidad de California en San Diego (UCSD) han analizado más de cerca cómo se mantienen las mitocondrias en las células que no se dividen, como las neuronas, con el objetivo final de desarrollar una mejor comprensión de cómo prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la edad. Los investigadores encontraron que muchas de las proteínas en las mitocondrias duran mucho más de lo esperado y que esta estabilidad probablemente las protege del daño. Los hallazgos se publicaron el 28 de octubre de 2021 en Célula de desarrollo.

“Existe un interés de larga data en la cuestión de cómo ciertas células en varios tejidos se mantienen a lo largo de toda la vida”, dice Martín Hetzer, el autor principal del artículo y vicepresidente senior y director científico de Salk. “Algo que nos gustaría entender es cómo es posible que los sistemas biológicos, que están formados por muchos constituyentes dinámicos como proteínas y biomoléculas, puedan permanecer estables durante todo un siglo en personas que viven tanto tiempo”.

El laboratorio de Hetzer utiliza enfoques genéticos e imágenes avanzadas para estudiar cómo se mantienen y reparan los tejidos durante toda la vida. en un estudio previo, publicado en 2012, su grupo analizó proteínas de superficie específicas en el núcleo de las células cerebrales de roedores. Descubrieron que algunas de estas proteínas tienen una vida útil notablemente larga y, en algunos casos, son tan antiguas como los propios animales.

Sobre la base de este trabajo anterior, el equipo de Hetzer en Salk y sus colegas en UCSD colaboraron para observar más de cerca las mitocondrias en las células cerebrales de los ratones. Eligieron las mitocondrias porque, al igual que el núcleo, es importante que estos orgánulos (estructuras celulares) permanezcan estables para mantener una función celular adecuada. Además, al igual que el núcleo, las mitocondrias contienen material genético. Hetzer dice que construir una estructura estable alrededor de las mitocondrias para proteger su ADN tiene sentido.

Dentro de las mitocondrias, los investigadores decidieron centrarse en las proteínas que forman parte de la cadena de transporte de electrones, que es vital para la función principal de las mitocondrias: generar energía. Los investigadores etiquetaron las proteínas con isótopos estables pero inusuales que se degradan con el tiempo. La técnica es similar a la datación por carbono, que los arqueólogos utilizan para determinar la edad de los materiales de organismos que alguna vez vivieron.

"Nos sorprendió descubrir que algunas proteínas mitocondriales se mantuvieron muy estables y se transformaron mucho más lentamente que la mayoría de las proteínas", dice la primera autora Shefali Krishna, científica del personal del laboratorio de Hetzer.

Para obtener más información sobre por qué estas proteínas mitocondriales de larga vida persisten durante tanto tiempo, observaron lo que sucedería si agotaran el ARNm de las proteínas, que contiene las instrucciones para producir más proteínas. Krishna explica que el equipo descubrió que, incluso cuando se eliminó el ARNm, estas proteínas permanecieron en las células durante mucho tiempo y pudieron mantener la función mitocondrial. Esto contrastaba con la eliminación de ARNm para proteínas de vida corta, donde las proteínas se agotaban rápidamente.

"La síntesis de nuevas proteínas consume mucha energía, por lo que tener proteínas de larga vida tiene sentido desde una perspectiva de conservación de energía", dice Hetzer. “Además, cada vez que tiene que reemplazar algo, presenta el riesgo de cometer un error, por lo que mantener las proteínas puede brindar cierta protección contra eso”.

“Me gusta usar la analogía de un automóvil; tiene algunos componentes que deben cambiarse con frecuencia, como el aceite y las llantas, y algunos que duran mucho tiempo, como el motor”, dice Krishna. “De hecho, la duración del motor a menudo determina cuánto durará el automóvil, y queremos mantener los motores de la celda el mayor tiempo posible”.

"El trabajo proporciona otro poderoso ejemplo de cómo se puede estudiar la vida útil de diferentes componentes celulares y orgánulos mediante la aplicación de nuevas tecnologías de imágenes de alta resolución", dice el coautor Mark Ellisman, profesor de UCSD.

El equipo planea continuar estudiando estas proteínas de larga vida en las mitocondrias para arrojar más luz sobre el papel de las mitocondrias en las enfermedades del envejecimiento.

Otros autores incluyeron a Rafael Arrojo e Drigo y Juliana S. Capitanio de Salk y Ranjan Ramachandra de UCSD.

Este trabajo cuenta con el apoyo de la subvención R01 NS096786 del Premio a la Investigación Transformativa de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), la Fundación Keck, la Fundación NOMIS, la Instalación central de NGS, Razavi Newman Integrative Genomics, la Instalación central de bioinformática del Instituto Salk (NIH-NCI CCSG : P30 014195), Chapman Foundation, Helmsley Charitable Trust, Flow Cytometry Core Facility of the Salk Institute (NIH-NCI CCSG: P30 014195), Mass Spectrometry Core of the Salk Institute (NIH-NCI CCSG: P30 014195), el Centro Helmsley de Medicina Genómica y Salk Women & Science. Este trabajo también cuenta con el apoyo de las subvenciones NIH R24GM137200 y U24NS120055 y la subvención de la Fundación Nacional de Ciencias NSF2014862-UTA20-000890.

DOI: 10.1016/j.devcel.2021.10.008