Las mitocondrias son el "canario en la mina de carbón" para el estrés celular

Las mitocondrias son el "canario en la mina de carbón" para el estrés celular

El hallazgo de los investigadores de Salk ayuda a explicar cómo algunos tipos de cáncer resisten la quimioterapia

LA JOLLA—Las mitocondrias, pequeñas estructuras presentes en la mayoría de las células, son conocidas por su maquinaria generadora de energía. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto una nueva función de las mitocondrias: activan alarmas moleculares cuando las células están expuestas a estrés o sustancias químicas que pueden dañar el ADN, como la quimioterapia. Los resultados, publicados en línea en Metabolismo de la naturaleza el 9 de diciembre de 2019, podría conducir a nuevos tratamientos contra el cáncer que eviten que los tumores se vuelvan resistentes a la quimioterapia.

“Las mitocondrias actúan como primera línea de defensa al detectar el estrés del ADN. Las mitocondrias le dicen al resto de la célula: 'Oye, estoy bajo ataque, es mejor que te protejas'”, dice Geraldine Shadel, profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk y de la Cátedra Audrey Geisel de Ciencias Biomédicas.

La mayor parte del ADN que una célula necesita para funcionar se encuentra dentro del núcleo de la célula, empaquetado en cromosomas y heredado de ambos padres. Pero cada mitocondria contiene sus propios pequeños círculos de ADN (llamados ADN mitocondrial o mtDNA), que se transmiten solo de una madre a su descendencia. Y la mayoría de las células contienen cientos, o incluso miles, de mitocondrias.

grupo de laboratorio de Shadel previamente mostrado que las células responden al mtDNA empaquetado incorrectamente de manera similar a cómo reaccionarían ante un virus invasor, liberándolo de las mitocondrias y lanzando una respuesta inmune que refuerza las defensas de la célula.

En el nuevo estudio, Shadel y sus colegas se propusieron observar con más detalle qué vías moleculares se activan por la liberación de mtDNA dañado en el interior de la célula. Se centraron en un subconjunto de genes conocidos como genes estimulados por interferón, o ISG, que normalmente se activan por la presencia de virus. Pero en este caso, el equipo se dio cuenta de que los genes eran un subconjunto particular de ISG activados por virus. Y este mismo subconjunto de ISG a menudo se encuentra activado en células cancerosas que han desarrollado resistencia a la quimioterapia con agentes que dañan el ADN como la doxorrubicina.

Para destruir el cáncer, la doxorrubicina se dirige al ADN nuclear. Pero el nuevo estudio encontró que la droga también causa el daño y la liberación de mtDNA, que a su vez activa los ISG. Este subconjunto de ISG, descubrió el grupo, ayuda a proteger el ADN nuclear del daño y, por lo tanto, provoca una mayor resistencia al medicamento de quimioterapia. Cuando Shadel y sus colegas indujeron estrés mitocondrial en células de cáncer de melanoma, las células se volvieron más resistentes a la doxorrubicina cuando se cultivaron en placas de cultivo e incluso en ratones, ya que niveles más altos de ISG protegían el ADN de la célula.

“Quizás el hecho de que el ADN mitocondrial esté presente en tantas copias en cada célula, y tenga menos vías de reparación de ADN propias, lo convierte en un sensor muy eficaz del estrés del ADN”, dice Shadel.

La mayoría de las veces, señala, probablemente sea bueno que el mtDNA sea más propenso a sufrir daños: actúa como un canario en una mina de carbón para proteger las células sanas. Pero en las células cancerosas, significa que la doxorrubicina, al dañar primero el mtDNA y activar las alarmas moleculares, puede ser menos eficaz para dañar el ADN nuclear de las células cancerosas.

“Me dice que si puede prevenir el daño al ADN mitocondrial o su liberación durante el tratamiento del cáncer, podría prevenir esta forma de resistencia a la quimioterapia”, dice Shadel.

Su grupo está planeando estudios futuros sobre exactamente cómo se daña y libera el ADNmt y qué vías de reparación del ADN son activadas por los ISG en el núcleo de la célula para evitar daños.

Otros autores del estudio fueron Zheng Wu, Kailash Mangalhara, Alva Sainz, Laura Newman, Victoria Tripple y Susan Kaech de Salk; Sebastian Oeck, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker Sulkowski y Peter Glazer de la Facultad de Medicina de Yale; Phillip West de la Facultad de Medicina de Texas A&M; y Xiao-Ou Zhang de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas, la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud, el Consejo de Becas de China, la Beca Postdoctoral Salk Excellerators y Beca posdoctoral de la Fundación George E. Hewitt para la investigación médica.

DOI: 10.1038/s42255-019-0150-8