Las imágenes resuelven el misterio de cómo funciona la proteína grande del VIH para formar virus infecciosos

Las imágenes resuelven el misterio de cómo funciona la proteína grande del VIH para formar virus infecciosos

Las vistas detalladas de la proteína del VIH pueden conducir a nuevos tratamientos contra el virus

LA JOLLA—Comprender cómo se replica el VIH dentro de las células es clave para desarrollar nuevas terapias que podrían ayudar a casi 40 millones de personas que viven con el VIH en todo el mundo. Ahora, un equipo de científicos del Instituto Salk y la Universidad de Rutgers ha determinado por primera vez la estructura molecular de HIV Pol, una proteína que juega un papel clave en las últimas etapas de la replicación del VIH, o el proceso a través del cual el virus se propaga. y se propaga por el cuerpo. Es importante destacar que determinar la estructura de la molécula ayuda a responder preguntas de larga data sobre cómo la proteína se descompone para avanzar en el proceso de replicación. El descubrimiento, publicado en Science Advances el 6 de julio de 2022, revela una nueva vulnerabilidad en el virus que podría ser atacada con drogas.

"La estructura informa la función, y los conocimientos que obtuvimos al visualizar la arquitectura molecular de Pol nos brindan una nueva comprensión del mecanismo por el cual el VIH se replica", dice el coautor principal. Dmitri Lyumkis, profesor asistente en el Laboratorio de Genética y Cátedra de Desarrollo de la Fundación Hearst en Salk.

Los científicos sabían previamente que HIV Pol, una poliproteína, se descompone en tres enzimas, una proteasa, una transcriptasa inversa y una integrasa, que trabajan juntas para ensamblar la forma madura del virus. La proteasa juega un papel fundamental en el inicio de este proceso al cortar la molécula para separar los otros componentes. Sin embargo, anteriormente se desconocía cómo se libera la propia proteasa, primero de la poliproteína más grande Gag-Pol del VIH y luego de la Pol del VIH, para realizar esta tarea. El nuevo artículo sugiere que la proteasa inicia el proceso autoescindiéndose o liberándose del resto de la molécula, con la ayuda de la transcriptasa inversa y, posiblemente, de la integrasa.

“Se sabía (pero no se entendía) que existe un acoplamiento entre estas enzimas antes de que la Pol del VIH se rompa. Visualizar la estructura de la Pol del VIH explica la base de este mecanismo complejo”, dice el coautor principal Eddy Arnold, profesor de la junta de gobernadores y profesor distinguido en el Centro de Biotecnología y Medicina Avanzadas de la Universidad de Rutgers.

"El primer desafío fue producir una versión estable de HIV Pol para poder analizar la estructura, algo que nunca antes se había informado", dice el coautor principal Jerry Joe Harrison, profesor titular de la Universidad de Ghana.

“Esta era una pieza clave que faltaba en el rompecabezas estructural del VIH”, agrega Arnold.

El equipo utilizó microscopía electrónica criogénica, una técnica de imagen a la que Lyumkis ha realizado importantes contribuciones, para revelar la estructura tridimensional de la molécula de proteína pol del VIH. Esto llevó al descubrimiento de que Pol es un dímero, lo que significa que está formado por dos proteínas unidas entre sí. El hallazgo fue una sorpresa porque otras proteínas virales similares son ensamblajes de una sola proteína.

El grupo demostró que en esta estructura de dos caras, el componente de proteasa de Pol está "flojamente unido" al componente de transcriptasa inversa en una configuración de unión que mantiene la proteasa ligeramente flexible.

"Mantiene la proteasa con el brazo extendido, sin apretar, y creemos que eso le da un poco de movimiento a la proteasa, lo que a su vez le permite iniciar el corte de poliproteínas que es un requisito previo para la maduración viral", dice el coautor Dario. Passos, ex investigador del laboratorio de Lyumkis en Salk. “Los tratamientos actuales contra el VIH incluyen múltiples clases de inhibidores para las tres enzimas, y el descubrimiento también revela una nueva vulnerabilidad que podría ser atacada con medicamentos”.

Los autores dicen que el descubrimiento abre la puerta a importantes investigaciones de seguimiento, incluidos estudios de la estructura de la poliproteína Gag-Pol más grande y más compleja, que también participa en el ensamblaje viral, así como una mirada más cercana al papel de la integrasa en ensamblar la forma madura del virus del VIH durante la replicación.

Otros autores incluyeron a Jessica F. Bruhn de Salk; Joseph Bauman, Lynda Tuberty y Francesc Xavier Ruiz de Rutgers; y Jeffrey DeStefano de la Universidad de Maryland.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Internacional de Educación, el programa Fulbright, la Fundación Margaret T. Morris y las Fundaciones Hearst.

DOI: 10.1126/sciadv.abn9874