La vitamina D modificada se muestra prometedora como tratamiento para el cáncer de páncreas

La vitamina D modificada se muestra prometedora como tratamiento para el cáncer de páncreas

Los científicos de Salk descubren que un derivado de la vitamina D hace que los tumores sean vulnerables a la quimioterapia

LA JOLLA–Los investigadores del Instituto Salk descubrieron que un derivado sintético de la vitamina D colapsa la barrera de células que protegen los tumores pancreáticos, lo que hace que este cáncer aparentemente impenetrable sea mucho más susceptible a los medicamentos terapéuticos.

El descubrimiento ha dado lugar a ensayos en humanos para el cáncer de páncreas, incluso antes de su publicación hoy en la revista. Celular. Al atacar un mecanismo de reparación de heridas llamado fibrosis, los hallazgos también pueden tener implicaciones para otros tumores difíciles de tratar, como los de pulmón, riñón e hígado. células cancerosas.

“Si bien el éxito de este fármaco en humanos con cáncer de páncreas aún no está claro, los hallazgos en estudios con animales fueron sólidos, lo que genera esperanzas de que los ensayos clínicos en curso darán a las personas con esta terrible enfermedad la esperanza de un tipo de terapia verdaderamente nuevo”, dice. ronald evans, director de Salk's Laboratorio de Expresión Génica y autor principal del nuevo artículo.

El cáncer de páncreas es una de las formas de cáncer más mortales, un hecho puesto de relieve en los últimos años por la muerte de figuras tan conocidas como Steve Jobs y Patrick Swayze. Unas 46,000 personas son diagnosticadas en los Estados Unidos cada año y unas 40,000 personas mueren a causa de la enfermedad, según el Los Institutos Nacionales de Salud.

“Para el cáncer de páncreas, la tasa de supervivencia a cinco años es la más baja de todos los cánceres”, dice Evans, titular de la cátedra March of Dimes de Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. “Parte del problema es que no se ha entendido la ciencia del cáncer de páncreas y su reconocida resistencia a la terapia y por eso es tan importante el trabajo que estamos haciendo”.

En el microambiente del tumor pancreático, las células estromales no cancerosas
(azul) impiden la administración y la eficacia de la quimioterapia.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Evans y sus colegas sabían que la capacidad del tumor pancreático para comunicarse con las células cercanas, denominada microambiente tumoral, es clave para su crecimiento. Las células tumorales envían señales que hacen que el microambiente se inflame y se vuelva denso; este “escudo viviente” alrededor de un tumor no solo ayuda a que el cáncer crezca, sino que también bloquea el acceso de las células inmunitarias y los medicamentos quimioterapéuticos, lo que hace que el cáncer sea particularmente difícil de tratar.

Evans–en colaboración con investigadores de todo el país involucrados en una iniciativa interdisciplinaria apoyada por Enfrentarse al cáncer–quería descubrir cómo restaurar este microambiente inflamado a su estado normal o “inactivo” y debilitar la pared alrededor del tumor.

“Hubo evidencia de que la activación del microambiente era teóricamente reversible, pero nadie sabía exactamente qué era responsable de la activación, lo que dificultaba apagarlo”, dice la investigadora postdoctoral de Salk Mara Sherman, primera autora del nuevo artículo.

Sherman, Evans y sus colaboradores centraron su atención en un componente de esta pared: las células estrelladas del páncreas, que suelen responder a pequeñas lesiones cambiando brevemente a un estado activado, estimulando el crecimiento de nuevas células. Sin embargo, en el caso del cáncer, las células estrelladas cercanas a un tumor, en respuesta a las señales del tumor, se activan constantemente. Esta activación crónica de las células estrelladas proporciona a las células tumorales factores de crecimiento adicionales y, por lo tanto, las ayuda a proliferar, pero también forma una barrera similar a una pared alrededor del tumor que lo protege de la quimioterapia y otros medicamentos para combatir el cáncer.

En 2013, el grupo de Evans descubrió que las células estrelladas en el hígado podrían ser inactivadas por una forma químicamente modificada de vitamina D. Se preguntaron si lo mismo podría ser cierto en el páncreas, a pesar de que se pensaba que el receptor de vitamina D no estaba presente en tejido pancreático.

Pero, de hecho, cuando el grupo de investigadores examinó las diferencias entre las células estrelladas activadas e inactivadas en el páncreas, encontraron que las células estrelladas activadas cerca de un tumor tenían altos niveles del receptor de vitamina D. Y cuando los investigadores agregaron vitamina D modificada a las células estrelladas activadas, las células volvieron rápidamente a un estado saludable e inactivado, deteniendo la producción de señales que estimulan el crecimiento y la inflamación.

Desde la izquierda: Ron Evans, Mira Sherman, Ruth Yu, Ann Atkins, Tiffany Tseng y Michael Downes

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Fue una gran sorpresa porque la vitamina D se ha probado varias veces como terapia para el cáncer de páncreas y nunca funcionó”, dice Evans.

Resulta que las células estrelladas activadas descomponen rápidamente la vitamina D normal, evitando que la vitamina se una al receptor, explica Evans. Pero el análisis sistemático de los análogos de la vitamina D permitió al equipo descubrir una forma modificada de vitamina D que es más estable, resistente y eficaz in vitro.

Para ver si este nuevo compuesto similar a la vitamina D podría detener el crecimiento de un tumor, Evans y el equipo luego estudiaron su eficacia en ratones. Los investigadores encontraron que la combinación del fármaco con la quimioterapia existente dio un aumento del 50 por ciento en la esperanza de vida en comparación con la quimioterapia sola.

"Es realmente notable si se tiene en cuenta que la vitamina D en sí misma no ataca las células cancerosas", dice Michael Downes, científico sénior del personal de Salk y coautor correspondiente del nuevo trabajo. “Está cambiando el entorno a un entorno más favorable necesario para que funcionen los medicamentos de quimioterapia”.

Los estudios han demostrado que las personas con deficiencia de vitamina D tienen más probabilidades de desarrollar cáncer de páncreas. Con base en los nuevos resultados, Evans cree que los niveles saludables de vitamina D pueden ayudar a mantener normal la señalización del receptor de vitamina D en las células estrelladas y aplastar el crecimiento de un cáncer, al menos hasta que un tumor obligue a las células estrelladas a "encenderse".

“Recientemente, otros grupos de investigación han explorado la idea de destruir el microambiente por completo para debilitar un tumor”, dice Downes. “Nuestro enfoque es muy diferente. En lugar de destruir, simplemente queremos reprogramar el microambiente tumoral a un estado saludable. Esto tiene el doble efecto de administrar más medicamentos al tumor y reponer el tejido con células estrelladas normales”.

El grupo de Evans ya se ha asociado con médicos en el Universidad de Pensilvania para lanzar un ensayo clínico que pruebe la eficacia del uso de su fármaco similar a la vitamina D en pacientes con cáncer antes de la cirugía pancreática. “Los ensayos anteriores con vitamina D fallaron porque no entendieron la necesidad de una forma especial de vitamina D y que para el cáncer de páncreas debe usarse en combinación con medicamentos quimiotóxicos”, dice Evans. “Entonces, al repensar el problema, hemos podido abrir una nueva ruta para el tratamiento del cáncer de páncreas y, con suerte, también para otras enfermedades”.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.