La terapia de regeneración celular restaura el tejido hepático dañado más rápido que nunca

La terapia de regeneración celular restaura el tejido hepático dañado más rápido que nunca

Los científicos de Salk mejoran la regeneración del hígado en ratones, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad hepática

LA JOLLA—Los mamíferos normalmente no pueden regenerar órganos tan eficientemente como otros vertebrados, como los peces y las lagartijas. Ahora, los científicos de Salk han encontrado una manera de restablecer parcialmente las células hepáticas a estados más juveniles, lo que les permite curar el tejido dañado a un ritmo más rápido que el observado anteriormente. Los resultados, publicados en Cell Reports el 26 de abril de 2022, revelan que el uso de moléculas de reprogramación puede mejorar el crecimiento celular, lo que lleva a una mejor regeneración del tejido hepático en ratones.

"Estamos emocionados de avanzar en la reparación de células de hígados dañados porque, algún día, enfoques como este podrían extenderse para reemplazar todo el órgano", dice el autor correspondiente. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para infecciones, cáncer y enfermedades hepáticas genéticas, así como enfermedades metabólicas como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)”.

Los autores mostraron previamente cómo cuatro moléculas de reprogramación celular, Oct-3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc, también llamadas "factores de Yamanaka", pueden ralentizar el proceso de envejecimiento así como mejorar la capacidad de regeneración del tejido muscular en ratones. En su último estudio, los autores utilizaron los factores de Yamanaka para ver si podían aumentar el tamaño del hígado y mejorar la función hepática al tiempo que extendían la salud de los ratones. El proceso implica convertir parcialmente las células hepáticas maduras a estados "más jóvenes", lo que promueve el crecimiento celular.

"A diferencia de la mayoría de nuestros otros órganos, el hígado es más eficaz para reparar el tejido dañado", dice el coautor Mako Yamamoto, investigador del personal del laboratorio Izpisua Belmonte. "Para averiguar si se podría mejorar la regeneración de tejidos de mamíferos, probamos la eficacia de los factores de Yamanaka en un modelo de hígado de ratón".

El problema que enfrentan muchos investigadores en el campo es cómo controlar la expresión de los factores necesarios para mejorar la función celular y el rejuvenecimiento, ya que algunas de estas moléculas pueden causar un crecimiento celular desenfrenado, como ocurre en el cáncer. Para eludir esto, el equipo de Izpisua Belmonte utilizó un protocolo de factor Yamanaka a corto plazo, en el que a los ratones se les administró el tratamiento durante solo un día. Luego, el equipo rastreó la actividad de las células hepáticas parcialmente reprogramadas tomando muestras periódicas y monitoreando de cerca cómo las células se dividieron durante varias generaciones. Incluso después de nueve meses, aproximadamente un tercio de la vida del animal, ninguno de los ratones tenía tumores.

"Los factores Yamanaka son realmente una espada de doble filo", dice el coautor Tomoaki Hishida, ex becario postdoctoral en el laboratorio Izpisua Belmonte y actual profesor asociado en la Universidad Médica de Wakayama en Japón. “Por un lado, tienen el potencial de mejorar la regeneración del hígado en el tejido dañado, pero la desventaja es que pueden causar tumores. Nos entusiasmó descubrir que nuestro protocolo de inducción a corto plazo tiene los buenos efectos sin la mala regeneración mejorada y sin cáncer”.

Los científicos hicieron un segundo descubrimiento mientras estudiaban este mecanismo de reprogramación en una placa de laboratorio: un gen llamado Top2a participa en la reprogramación de las células del hígado y es muy activo un día después del tratamiento a corto plazo con el factor Yamanaka. Top2a codifica la topoisomerasa 2a, una enzima que ayuda a romper y volver a unir las hebras de ADN. Cuando los investigadores bloquearon el gen, que redujo los niveles de topoisomerasa 2a, vieron una reducción de 40 veces en las tasas de reprogramación celular, lo que llevó a muchas menos células jóvenes. El papel exacto que Top2a juega en este proceso sigue siendo un área futura de investigación.

“Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos comprender completamente la base molecular que subyace a los enfoques de programación de rejuvenecimiento celular”, dice Izpisua Belmonte. “Este es un requisito necesario para desarrollar tratamientos médicos efectivos y universales y revertir los efectos de las enfermedades humanas”.

Izpisua Belmonte es actualmente Directora de Instituto de Altos Labs Inc., además de ser profesora del Instituto Salk.

Este trabajo fue apoyado por una beca de investigación de la Uehara Memorial Foundation UCAM y la Fundación Dr. Pedro Guillén.

Otros autores incluyeron a Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez. , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves y Pradeep Reddy de Salk; Guang-Hui Liu y Jing Qu de la Academia China de Ciencias; Michael Holmes, Fei Yi y Raymond D. Hickey de Ambys Medicines; Pedro Guillén García de Clínica CEMTRO; Estrella Núñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; Antoni Castells y Josep Campistol del Hospital Clinic de Barcelona; y Akihiro Asai del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati.

DOI: 0.1016 / j.celrep.2022.110730