La respuesta al daño del ADN se vuelve viral: una vía para nuevos tratamientos contra el cáncer

La respuesta al daño del ADN se vuelve viral: una vía para nuevos tratamientos contra el cáncer

Los investigadores de Salk muestran cómo las proteínas de reparación del ADN hacen sonar la alarma ante las amenazas, apuntando a una nueva terapia contra el cáncer.

LA JOLLA–Todos los organismos, desde una plántula hasta un presidente, deben proteger su ADN a toda costa, pero la forma precisa en que una célula distingue entre el daño a su propio ADN y el ADN extraño de un virus invasor sigue siendo un misterio.

Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto detalles críticos de cómo el sistema de respuesta de una célula marca la diferencia entre estas dos amenazas perpetuas. El descubrimiento podría ayudar en el desarrollo de nuevas terapias virales selectivas contra el cáncer y podría ayudar a explicar por qué el envejecimiento y ciertas enfermedades parecen abrir la puerta a las infecciones virales.

“Nuestro estudio revela mecanismos fundamentales que distinguen roturas de ADN en genomas celulares y virales para desencadenar diferentes respuestas que protegen al huésped”, dice Clodagh O'Shea, profesor asociado y autor principal del trabajo, que fue publicado en Celular el 27 de agosto de 2015. “Los hallazgos también pueden explicar por qué ciertas condiciones como el envejecimiento, la quimioterapia contra el cáncer y la inflamación nos hacen más susceptibles a la infección viral”.

Muchos factores (como la radiación) pueden causar una ruptura en nuestro ADN. El equipo detalló cómo un grupo de proteínas, denominado colectivamente complejo MRN, detecta tanto el ADN como las roturas virales y amplifica su respuesta a través de histonas, empaquetando proteínas que envuelven el material genético en pequeños paquetes como cacahuetes de espuma de poliestireno. MRN inicia un efecto dominó, activando las histonas en los cromosomas circundantes, lo que convoca una cascada de proteínas adicionales, lo que da como resultado una alarma en toda la célula, con todas las manos a la obra para ayudar a reparar el ADN.

Si la célula no puede reparar la ruptura del ADN, inducirá la muerte celular, un mecanismo de autodestrucción que ayuda a evitar que las células mutadas se repliquen (y, por lo tanto, previene el crecimiento del tumor).

Los investigadores de Salk muestran cómo las proteínas de reparación del ADN distinguen las roturas del ADN en los genomas celulares y virales para activar una respuesta a la escala adecuada. Las roturas de ADN y los virus de ADN son amenazas antiguas y persistentes para la viabilidad celular. Una diferencia universal entre los genomas celulares es que son mucho más grandes y tienen muchas más proteínas llamadas histonas que los genomas virales. Esta medida universal se utiliza para distinguir roturas de ADN en genomas virales y celulares para determinar si es apropiada una respuesta global o localizada. Esto proporciona un mecanismo elegante para neutralizar la replicación viral sin poner en peligro la viabilidad celular.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Lo que es interesante es que incluso una sola ruptura transmite una señal global a través de la célula, lo que detiene la división y el crecimiento celular”, dice O'Shea. "Esta respuesta evita la replicación para que la célula no pase un descanso".

Sin embargo, cuando se trata de defenderse contra los virus de ADN, el equipo de Salk encontró algo interesante: el sistema de respuesta de la célula comienza de la misma manera (con MRN detectando ADN o rupturas virales) pero nunca avanza a la señal de alarma global en el caso del virus. .

Por lo general, un virus de ADN común ingresa al núcleo de la célula y activa los genes para replicar su propio ADN. La célula detecta la replicación no autorizada y el complejo MRN toma y neutraliza selectivamente el ADN viral sin desencadenar una respuesta global que detenga o mate a la célula. La diferencia en la intensidad de su respuesta, dicen los investigadores de Salk, es similar a enviar un mensaje de texto para una advertencia de inundación local (en el caso del virus de ADN) versus una sirena de tsunami en toda la ciudad (rotura de ADN). La respuesta de MRN al virus permanece localizada y solo previene selectivamente la replicación viral, pero no celular. Si cada virus entrante provocara una respuesta similarmente fuerte, señala O'Shea, nuestras células se detendrían con frecuencia, lo que dificultaría nuestro crecimiento.

Y cuando ambas amenazas al genoma estén presentes, MRN activará la respuesta masiva en la ruptura del ADN; no queda ningún MRN para responder al virus. Esto significa que el virus se ignora efectivamente mientras la célula responde a la alarma más masiva.

“El requisito de MRN para detectar rupturas del genoma celular y viral tiene profundas consecuencias”, dice O'Shea. “Cuando MRN es reclutado para roturas de ADN celular, ya no puede detectar ni responder a los genomas virales entrantes. Por lo tanto, el acto de responder a las rupturas del genoma celular inactiva las defensas del huésped frente a la replicación viral”.

O'Shea dice que esto puede explicar por qué las personas con afecciones que provocan altos niveles de daño en el ADN celular (p. ej., cáncer, quimioterapia, inflamación y envejecimiento) son más susceptibles a las infecciones virales.

“Tener el ADN dañado compromete la capacidad de nuestras células para combatir la infección viral, mientras que tener un ADN sano aumenta la capacidad de nuestras células para atrapar el ADN viral”, dice Govind Shah, primer autor del nuevo trabajo y ex investigador asociado del Instituto Salk. “Nuestro trabajo implica que podemos diseñar virus que eliminen selectivamente las células cancerosas”.

Clodagh O'Shea y Govind Shah

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

El laboratorio de O'Shea tiene como objetivo utilizar este nuevo conocimiento para crear nuevos virus que se destruyen en las células normales pero que se replican específicamente en las células cancerosas. A diferencia de las células normales, las células cancerosas casi siempre tienen niveles muy altos de daño en el ADN. En las células cancerosas, MRN ya está tan preocupada por responder a las roturas del ADN en las células cancerosas que un virus diseñado podría colarse sin ser detectado.

“Las células cancerosas, por definición, tienen altas tasas de mutación e inestabilidad genómica incluso en las etapas más tempranas, por lo que podría imaginarse construir un virus que pudiera destruir incluso las lesiones más tempranas y usarse como profiláctico”, dice O'Shea.

El trabajo fue apoyado por el NCI, Marshall Heritage Foundation, Price Family Foundation, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, William Scandling Trust y Chapman Charitable Trust.