La proteína prepara las células para sobrevivir al estrés del crecimiento del cáncer y la quimioterapia

La proteína prepara las células para sobrevivir al estrés del crecimiento del cáncer y la quimioterapia

Los hallazgos sorprendentes de los investigadores de Salk ofrecen la esperanza de que la terapia que ahora se está probando en el cáncer avanzado podría detener la progresión de las células premalignas

LA JOLLA, CA—Los científicos han descubierto un mecanismo de supervivencia que se produce en las células mamarias que acaban de volverse premalignas (células en la cúspide entre la normalidad y el cáncer) que puede conducir a nuevos métodos para detener los tumores.

En su Célula molecular estudio, los investigadores del Instituto Salk informan que una proteína conocida como factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), considerada un supresor de tumores en el desarrollo temprano del cáncer, en realidad puede promover células cancerosas una vez que una célula se desplaza hacia un estado precanceroso.

El descubrimiento, una sorpresa para los investigadores, plantea la tentadora posibilidad de que, con un tratamiento novedoso, algunos tipos de cáncer podrían prevenirse incluso antes de que se desarrollen.

Fernando López-Diaz y Beverly M. Emerson del Laboratorio de Biología Reguladora de Salk.

Imágenes: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"Nuestro trabajo sugiere que podría ser posible detener el desarrollo del cáncer en las células premalignas, aquellas que están a unas pocas divisiones de ser normales", dice el autor principal del estudio, Fernando López-Diaz, investigador del Laboratorio de Biología Regulatoria en Salk.

Los agentes diseñados para inhibir el TGF-β ya se están probando contra los cánceres que ya se han propagado, dice beverly m emerson, profesor de Salk, director del laboratorio y autor principal del estudio. “Este estudio ofrece información importante sobre el desarrollo temprano del cáncer y una nueva dirección para explorar en el tratamiento del cáncer”, dice. "Sería fantástico si un solo agente pudiera cerrar tanto el cáncer avanzado como el cáncer que está preparado para desarrollarse".

Los oncólogos también podrían usar su descubrimiento para predecir si las células premalignas en un paciente están destinadas a convertirse en cáncer en toda regla, agrega Emerson. “No todas las células premalignas se transforman en cáncer”, dice ella. “Muchos se autodestruyen debido a los mecanismos de protección celular. Pero algunas se convertirán en tumores y, en este punto, no hay forma de predecir cuáles de estas células son un riesgo”.

Las dos caras del TGF-β

Las moléculas de TGF-β son proteínas secretadas que se encuentran en la mayoría de los tejidos humanos. Desempeñan una serie de funciones biológicas diferentes, incluido el control de la proliferación celular y la inflamación y la asistencia en la cicatrización de heridas.

El dogma que prevalece en la investigación del cáncer es que la señalización de TGF-β evita que las células se transformen en cáncer, dice Lopez-Diaz. Los científicos también reconocieron que las células cancerosas que “quieren” propagarse aprenden a usar la función de cicatrización de heridas del TGF-β para desprenderse de un tumor, dice.

Otra proteína, la P53, es un supresor tumoral conocido. Durante la respuesta al estrés que se produce cuando una célula se vuelve cancerosa, y en respuesta a la quimioterapia, p53 intenta reparar el daño que se ha producido en el ADN y, si no tiene éxito, ordena la muerte de la célula. “La vía p53 debe ser saboteada para que las células se vuelvan cancerosas”, dice López-Diaz. “Esto sucede cuando su gen muta, si la proteína p53 se degrada exageradamente o, menos apreciado, si se impide la biosíntesis de p53”.

Esta imagen muestra en color marrón la activación de la señalización de TGFβ (izquierda) y los niveles de p53 (derecha) en una biopsia de mama de una paciente diagnosticada con carcinoma ductal in situ y carcinoma invasivo. El TGFβ1 desactiva la vía principal que dirige la respuesta a los fármacos quimioterapéuticos y al estrés celular, lo que sugiere una nueva terapia potencial para prevenir la progresión de los cánceres en etapas tempranas y la resistencia a los fármacos.

Imágenes: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los investigadores realizaron este estudio para saber exactamente cómo interactúan p53 y TGF-β en el desarrollo del cáncer. “Durante la última década, todo el mundo ha creído que estas dos vías funcionan juntas en las células normales y premalignas para detener el cáncer, aunque no había muchos datos que respaldaran esta suposición”, dice.

El equipo examinó células premalignas y cancerosas de tumores de mama y pulmón y comparó células mamarias normales y premalignas de mujeres sanas proporcionadas por científicos de la Universidad de California en San Francisco.

Pero no importa de cuántas maneras diferentes hayan realizado sus experimentos, los investigadores de Salk encontraron que el TGF-β puede interferir con las respuestas de daño de las células en células premalignas o cancerosas.

De hecho, descubrieron que el TGF-β detiene tanto la transcripción del gen p53, el proceso mediante el cual la maquinaria celular lee el código de ADN de un gen, como el proceso posterior mediante el cual se produce la proteína p53 correspondiente, conocido como traducción.

Esto podría explicar por qué, en aproximadamente la mitad de los tumores de mama, incluidas las lesiones premalignas, que el equipo estudió tanto en la UC San Francisco como en el Instituto de Investigación Médica Sanford Burnham, cuando la señalización de TGF-β1 estaba muy activada, los niveles de p53 se reducían, y viceversa, si la vía de TGF-β1 estaba reducida, había niveles elevados de p53. “Se observó una tendencia similar con PUMA, una proteína que induce la muerte celular”, agrega Fernando López-Diaz. “Había bastante proteína PUMA abundante cuando existía poca activación de TGF-β1 y viceversa”.

“La mala cara de TGF-β surgió a unas pocas divisiones celulares de la normalidad, lo que permitió que las células evitaran la muerte”, dice.

Completando el rompecabezas del cáncer

Esta nueva inmortalidad explica muchos misterios oncológicos, dice López-Diaz. “Una es que arroja luz sobre cómo las células cancerosas premalignas y tempranas pueden resistir el asalto de la quimioterapia y otros tratamientos”, dice.

Puede explicar por qué el 77 por ciento de los cánceres de mama tienen un gen p53 normal, y además sugiere una forma en que las células cancerosas pueden usar tanto para hacer metástasis como para sobrevivir el viaje a los órganos donde establecen un nuevo hogar.

“Debido a que ayuda a las células a evitar la muerte, el TGF-β puede reducir el impacto negativo que tiene el proceso metastásico en las células cancerosas”, dice López-Diaz.

Añade que aún queda mucho trabajo por hacer. “Queremos entender las señales que convierten a TGF-β en un tipo malo”, dice. “Si sabemos eso, podríamos inhibir esas señales y obligar a las células dañadas a morir, como deberían. Eso puede ofrecernos otra posibilidad de tratamiento, junto con los inhibidores de TGF-β que ahora se están probando”.

Otros autores del estudio son Sri Kripa Balakrishnan, de Salk; Philippe Gascard, Jianxin Zhao y Thea D. Tlsty, de la Universidad de California en San Francisco; y Sonia V. del Rincon y Charles Spruck, del Instituto de Investigación Médica Sanford Burnham.

El estudio fue financiado con subvenciones de la Instituto Nacional del Cáncer (U54CA143803), la Fundación Médica Chambers
y una Subvención del Centro de Cáncer (P30 CA014195).

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.