La alquimia de la curación: los investigadores convierten las heridas abiertas en piel

La alquimia de la curación: los investigadores convierten las heridas abiertas en piel

Los científicos de Salk desarrollan una nueva técnica para curar úlceras grandes al reprogramar las células de la herida en células de la piel

LA JOLLA—La cirugía plástica para tratar grandes úlceras cutáneas, incluidas las que se observan en personas con quemaduras graves, escaras o enfermedades crónicas como la diabetes, algún día puede ser cosa del pasado. Los científicos del Instituto Salk han desarrollado una técnica para convertir directamente las células de una herida abierta en nuevas células de la piel. El enfoque se basa en la reprogramación de las células a un estado similar al de las células madre y podría ser útil para curar el daño de la piel, contrarrestar los efectos del envejecimiento y ayudarnos a comprender mejor el cáncer de piel.

"Nuestras observaciones constituyen una prueba inicial del principio para la regeneración in vivo de un tejido tridimensional completo como la piel, no solo de tipos de células individuales como se mostró anteriormente", dice el profesor Salk. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, titular de la Cátedra Roger Guillemin y autor principal del nuevo artículo, publicado en la revista Naturaleza el 5 de septiembre de 2018. "Este conocimiento no solo podría ser útil para mejorar la reparación de la piel, sino que también podría servir para guiar las estrategias regenerativas in vivo en otras situaciones patológicas humanas, así como durante el envejecimiento, en el que la reparación de tejidos se ve afectada".

Las úlceras cutáneas, heridas que pueden extenderse a través de múltiples capas de la piel, generalmente se tratan quirúrgicamente mediante el trasplante de piel existente para cubrir la herida. Sin embargo, cuando la úlcera es especialmente grande, puede ser difícil para los cirujanos injertar suficiente piel. En estos casos, los investigadores pueden aislar células madre de la piel de un paciente, cultivarlas en el laboratorio y volver a trasplantarlas al paciente. Sin embargo, dicho procedimiento requiere una gran cantidad de tiempo, lo que puede poner en riesgo la vida del paciente y, a veces, no es efectivo.

Izpisua Belmonte y el investigador asociado de Salk, Masakazu Kurita, que tiene experiencia en cirugía plástica, sabían que un paso crítico en la recuperación de heridas era la migración, o trasplante, de queratinocitos basales en las heridas. Estas células similares a células madre actúan como precursores de los diferentes tipos de células de la piel. Pero las heridas grandes y graves que han perdido múltiples capas de piel ya no tienen queratinocitos basales. E incluso cuando estas heridas sanan, las células que se multiplican en el área están involucradas principalmente en el cierre de la herida y la inflamación, en lugar de reconstruir una piel sana.

Izpisua Belmonte y Kurita querían convertir directamente estas otras células en queratinocitos basales, sin siquiera sacarlos del cuerpo. “Nos propusimos hacer piel donde no había piel al principio”, dice Kurita.

Los investigadores primero compararon los niveles de diferentes proteínas de los dos tipos de células (inflamación y queratinocitos) para tener una idea de lo que tendrían que cambiar para reprogramar las identidades de las células. Identificaron 55 "factores de reprogramación" (proteínas y moléculas de ARN) que estaban potencialmente involucrados en la definición de la identidad distinta de los queratinocitos basales. Luego, a través de prueba y error y más experimentos sobre cada factor de reprogramación potencial, redujeron la lista a cuatro factores que podrían mediar en la conversión a queratinocitos basales.

Cuando el equipo trató tópicamente las úlceras cutáneas en ratones con los cuatro factores, las úlceras desarrollaron una piel sana (conocida como epitelio) en 18 días. Con el tiempo, el epitelio se expandió y se conectó con la piel circundante, incluso en úlceras grandes. Tres y seis meses más tarde, las células generadas se comportaron como células sanas de la piel en una serie de pruebas moleculares, genéticas y celulares.

Los investigadores están planificando más estudios para optimizar la técnica y comenzar a probarla en modelos de úlceras adicionales.

“Antes de ir a la clínica, tenemos que hacer más estudios sobre la seguridad a largo plazo de nuestro enfoque y mejorar la eficiencia tanto como sea posible”, dice Kurita.

Además de Kurita e Izpisua Belmonte, los autores del nuevo artículo fueron Toshikazu Araoka, Tomoaki Hishida, David D. O'Keefe, Yuta Takahashi, Akihisa Sakamoto, Masahiro Sakurai, Keiichiro Suzuki, Jun Wu, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy y Maxim Nikolaievich Shokhirev del Instituto Salk; Pierre Magistretti de la Universidad de Ciencia y Tecnología Rey Abdullah; Estrella Núñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; y Hitomi Eto y Kiyonori Harii de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kyorin.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón (MEXT); Universidad Kyorin; la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia; la Fundación Conmemorativa de Uehara; el Instituto Nacional del Cáncer; la Fundación Caritativa G. Harold y Leila Y. Mathers; la fundación benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley; la Fundación Moxie; la Fundación Evergreen; Fundación Dr. Pedro Guillén; y la Universidad Católica San Antonio de Murcia.