El efecto Ricitos de oro en la investigación sobre el envejecimiento

El efecto Ricitos de oro en la investigación sobre el envejecimiento

Los científicos de Salk descubren que para que las células madre estén sanas, la longitud de los telómeros debe ser la correcta

LA JOLLA—Desde que los investigadores relacionaron el acortamiento de los telómeros, las estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas, con el envejecimiento y las enfermedades, ha habido una carrera para comprender los factores que gobiernan la longitud de los telómeros. Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto que un equilibrio de elongación y recorte en las células madre da como resultado telómeros que son, como diría Ricitos de Oro, ni demasiado cortos ni demasiado largos, sino perfectos.

El hallazgo, que aparece en la edición del 5 de diciembre de 2016 de Nature Structural & Molecular Biology, profundiza nuestra comprensión de la biología de las células madre y podría ayudar a avanzar en las terapias basadas en células madre, especialmente relacionadas con el envejecimiento y la medicina regenerativa.

“Este trabajo muestra que la longitud óptima de los telómeros es un rango cuidadosamente regulado entre dos extremos”, dice Jan Karlseder, profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk y autor principal del trabajo. “Se sabía que los telómeros muy cortos causan daño a una célula. Pero lo que fue totalmente inesperado fue nuestro hallazgo de que el daño también ocurre cuando los telómeros son muy largos”.

Los telómeros son tramos repetitivos de ADN en los extremos de cada cromosoma cuya longitud se puede aumentar mediante una enzima llamada telomerasa. Nuestra maquinaria celular hace que una pequeña parte del telómero se corte cada vez que las células replican su ADN y se dividen. A medida que los telómeros se acortan con el tiempo, los propios cromosomas se vuelven vulnerables al daño. Finalmente, las células mueren. La excepción son las células madre, que utilizan la telomerasa para reconstruir sus telómeros, lo que les permite conservar su capacidad de dividirse y desarrollarse ("diferenciarse") en prácticamente cualquier tipo de célula para el tejido u órgano específico, ya sea piel, corazón o hígado. o músculo, una cualidad conocida como pluripotencia. Estas cualidades hacen que las células madre sean herramientas prometedoras para terapias regenerativas para combatir el daño celular y las enfermedades relacionadas con la edad.

“En nuestros experimentos, limitar la longitud de los telómeros comprometió la pluripotencia e incluso provocó la muerte de las células madre”, dice Teresa Rivera, investigadora asociada de Salk y primera autora del artículo. “Entonces queríamos saber si el aumento de la longitud de los telómeros aumentaba la capacidad pluripotente. Sorprendentemente, descubrimos que los telómeros demasiado alargados son más frágiles y acumulan daño en el ADN”.

Karlseder, Rivera y sus colegas comenzaron investigando el mantenimiento de los telómeros en líneas cultivadas en laboratorio de células madre embrionarias humanas (ESC). Usando técnicas moleculares, variaron la actividad de la telomerasa. Tal vez no sea sorprendente que las células con muy poca telomerasa tuvieran telómeros muy cortos y, finalmente, las células murieran. Por el contrario, las células con niveles aumentados de telomerasa tenían telómeros muy largos. Pero en lugar de que estas células prosperaran, sus telómeros desarrollaron inestabilidades.

“Nos sorprendió descubrir que obligar a las células a generar telómeros realmente largos causaba fragilidad telomérica, lo que puede provocar el inicio del cáncer”, dice Karlseder, quien también ocupa la cátedra Donald y Darlene Shiley. “Estos experimentos cuestionan la noción generalmente aceptada de que el aumento artificial de los telómeros podría alargar la vida o mejorar la salud de un organismo”.

El equipo observó que los telómeros muy largos activaban mecanismos de recorte controlados por un par de proteínas llamadas XRCC3 y Nbs1. Los experimentos del laboratorio muestran que la expresión reducida de estas proteínas en las ESC impidió el recorte de los telómeros, lo que confirma que XRCC3 y Nbs1 son los responsables de esa tarea.

A continuación, el equipo analizó las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que son células diferenciadas (p. ej., células de la piel) que se reprograman a un estado similar al de las células madre. Las iPSC, debido a que pueden coincidir genéticamente con los donantes y son fáciles de obtener, son herramientas comunes y cruciales para posibles terapias con células madre. Los investigadores descubrieron que las iPSC contienen marcadores de recorte de telómeros, lo que hace que su presencia sea un indicador útil del éxito de la reprogramación de una célula.

“La reprogramación de células madre es un gran avance científico, pero los métodos aún se están perfeccionando. Comprender cómo se regula la longitud de los telómeros es un paso importante para hacer realidad la promesa de las terapias con células madre y la medicina regenerativa”, dice Rivera.

Otros autores incluyeron a Candy Haggblom del Salk Institute y Sandro Cosconati del Segunda Universidad de Nápoles.

El trabajo fue financiado por la Instituto de California para la medicina regenerativa beca de formación TG2-01158, la Centro de Cáncer del Instituto Salk Subvención básica (P30CA014195), la Los Institutos Nacionales de Salud (R01GM087476, R01CA174942), el Fundación de la calle Highland, la Fundación Fritz B. Burns, la Fundación Esmeralda y la Centro Glenn de Investigación sobre el Envejecimiento.