Hacer un recuerdo positivo o negativo

Hacer un recuerdo positivo o negativo

Los investigadores de Salk identifican un neurotransmisor que ayuda a asignar emociones positivas o negativas a un recuerdo

LA JOLLA—Investigadores del Instituto Salk y colegas han descubierto la molécula en el cerebro responsable de asociar buenos o malos sentimientos con un recuerdo. Su descubrimiento, publicado en Naturaleza el 20 de julio de 2022, allana el camino para una mejor comprensión de por qué algunas personas tienen más probabilidades de retener emociones negativas que positivas, como puede ocurrir con la ansiedad, la depresión o el trastorno de estrés postraumático (TEPT).

"Básicamente, hemos entendido el proceso biológico fundamental de cómo puede recordar si algo es bueno o malo", dice el autor principal. Kay Tye, profesor en el Laboratorio de Neurobiología de Sistemas de Salk e Investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Esto es algo fundamental para nuestra experiencia de la vida, y la idea de que puede reducirse a una sola molécula es increíblemente emocionante".

Para que un ser humano o un animal aprenda a evitar o buscar una experiencia en particular nuevamente en el futuro, su cerebro debe asociar un sentimiento positivo o negativo, o "valencia" con ese estímulo. La capacidad del cerebro para vincular estos sentimientos con un recuerdo se denomina "asignación de valencia".

En 2016, Tye descubrió que un grupo de neuronas en la amígdala basolateral (BLA) del cerebro ayuda a asignar valencia cuando los ratones están aprendiendo. Un conjunto de neuronas BLA se activó con valencia positiva, ya que los animales aprendieron a asociar un tono con un sabor dulce. Se activó un conjunto separado de neuronas BLA con valencia negativa, ya que los animales aprendieron a asociar un tono diferente con un sabor amargo.

"Encontramos estas dos vías, análogas a las vías del tren, que conducían a una valencia positiva y negativa, pero aún no sabíamos qué señal actuaba como el operador del interruptor para indicar qué vía debería usarse en un momento dado", dice. Tye, titular de la silla Wylie Vale.

En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en la importancia de la molécula de señalización neurotensina para estas neuronas BLA. Ya sabían que la neurotensina es un neuropéptido producido por las células asociadas con el procesamiento de valencia, pero también lo son algunos otros neurotransmisores. Por lo tanto, utilizaron enfoques de edición de genes CRISPR para eliminar selectivamente el gen de la neurotensina de las células, la primera vez que se utilizó CRISPR para aislar la función específica de un neurotransmisor.

Sin la señalización de neurotensina en el BLA, los ratones ya no podían asignar una valencia positiva y no aprendían a asociar el primer tono con un estímulo positivo. Curiosamente, la ausencia de neurotensina no bloqueó la valencia negativa. En cambio, los animales mejoraron aún más con la valencia negativa, teniendo una asociación más fuerte entre el segundo tono y un estímulo negativo.

Los hallazgos sugieren que el estado predeterminado del cerebro es tener un sesgo hacia el miedo: las neuronas asociadas con la valencia negativa se activan hasta que se libera neurotensina, lo que activa las neuronas asociadas con la valencia positiva. Desde una perspectiva evolutiva, dice Tye, esto tiene sentido porque ayuda a las personas a evitar situaciones potencialmente peligrosas, y probablemente resuene en las personas que tienden a encontrar lo peor en una situación.

En experimentos posteriores, Tye y su equipo demostraron que los altos niveles de neurotensina promovían el aprendizaje de recompensa y amortiguaban la valencia negativa, lo que respalda aún más la idea de que la neurotensina es responsable de la valencia positiva.

"De hecho, podemos manipular este interruptor para activar el aprendizaje positivo o negativo", dice el coautor principal Hao Li, becario postdoctoral en Tye Lab. "En última instancia, nos gustaría tratar de identificar nuevos objetivos terapéuticos para esta vía".

Los investigadores aún tienen dudas sobre si los niveles de neurotensina pueden modularse en el cerebro de las personas para tratar la ansiedad o el TEPT. También están planeando estudios futuros para investigar qué otras vías y moléculas del cerebro son responsables de desencadenar la liberación de neurotensina.

Otros autores del artículo fueron Matilde Borio, Mackenzie Lemieux, Austin Coley, Avraham Libster, Aneesh Bal, Caroline Jia, Jasmin Revanna, Kanha Batra, Kyle Fischer, Laurel Keyes, Nancy Padilla-Coreano y Romy Wichmann de Salk; Praneeth Namburi, Jacob Olson, Anna Beyeler, Gwendolyn Calhoon, Natsuko Hitora-Imamura, Ada Felix-Ortiz, Verónica de la Fuente, Vanessa Barth, Hunter King, Ehsan Izadmehr, Cody Siciliano e Ila Fiete del MIT; Xin Jin, Sourav Choudhury, Xi Shi y Feng Zhang del Instituto Broad del MIT y Harvard; Huan Wang y Yulong Li de la Universidad de Pekín; y Kenneth McCullough y Kerry Ressler de la Escuela de Medicina de Harvard.

El trabajo fue apoyado por JPB Foundation, PIIF, PNDRF, JFDP, Alfred P. Sloan Foundation, New York Stem Cell Foundation, Klingenstein Foundation, McKnight Foundation, Clayton Foundation, National Institutes of Health (R01-MH102441, RF1-AG047661, DP2 -DK102256, DP1-AT009925, F32 MH115446-01 y K99 DA055111), Brain and Behavior Research Foundation, MEXT (15K21744, 17H06043), Uehara Memorial Foundation, becas Singleton, Leventhal and Whitaker, una beca de la Swiss National Science Foundation y una beca Fulbright.

DOI: 10.1038 / s41586-022-04964-y