El "freno" molecular sofoca el cáncer de pulmón humano

El "freno" molecular sofoca el cáncer de pulmón humano

Al probar más de 4,000 genes en tumores humanos, un equipo de Salk descubrió una enzima responsable de suprimir un cáncer de pulmón común y mortal.

LA JOLLA–Los científicos del Instituto Salk han descubierto una molécula cuya mutación conduce al crecimiento agresivo de un tipo de pulmón común y mortal. células cancerosas en los seres humanos.

Esta enzima, llamada EphA2, normalmente controla un gen responsable del crecimiento del tejido. Pero cuando EphA2 está mutado, descubrió el equipo de Salk, los sistemas celulares pueden volverse locos y desarrollar tumores rápidamente. El nuevo trabajo, publicado la semana del 2 de noviembre de 2015 en PNAS, sugiere que EphA2 podría ser un nuevo objetivo para un subconjunto de cáncer de pulmón, que afecta tanto a los no fumadores como a los fumadores, y es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo.

Los científicos de Salk descubren una molécula en humanos llamada EphA2 que actúa como supresor de tumores en ciertos tipos de cáncer de pulmón. Esta imagen muestra tejido pulmonar de ratón normal (izquierda) y pulmones con tumores resultantes de una mutación KRAS (centro). Cuando se elimina EphA2, la mutación KRAS da como resultado muchos más tumores y más grandes durante el mismo período de tiempo (derecha).

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"A veces hay cientos de mutaciones en los genes de los tumores de un paciente, pero no se sabe si son causantes de la enfermedad o subproductos", dice el autor principal. Inder Verma, profesor de genética y titular de la Cátedra Irwin y Joan Jacobs de Salk en Ciencias de la vida ejemplares. "Encontramos una nueva forma de identificar los genes supresores del cáncer y comprender cómo podrían ser el objetivo de las terapias".

Se sabe que dos mutaciones genéticas en particular estimulan el crecimiento de tumores humanos: KRAS y p53. Aunque ambos genes han sido muy estudiados, son difíciles de atacar terapéuticamente, por lo que el equipo de Salk decidió buscar genes que pudieran vigilar KRAS y p53 en su lugar.

Los investigadores se concentraron en los 4,700 genes en el genoma humano relacionados con la señalización celular, específicamente, genes que tienen la capacidad de frenar el crecimiento y la proliferación celular. Luego, el equipo adaptó una técnica de detección genética para probar de manera rápida y eficiente el efecto de estos miles de genes en el desarrollo del tumor. En modelos animales, el equipo de Salk descubrió que 16 de estos genes de señalización celular producían moléculas que tenían un efecto significativo en los tumores relacionados con KRAS y p53.

De estas 16 moléculas, una se destacó especialmente: la enzima EphA2, descubierta originalmente en el laboratorio de otro científico de Salk, Tony Hunter. Anteriormente, la importancia de EphA2 en el cáncer de pulmón no estaba clara, pero el equipo descubrió que su ausencia permitía que los tumores asociados con KRAS crecieran mucho más agresivamente.

“Con una mutación en KRAS, se forma un tumor en 300 días. Pero sin EphA2, la mutación KRAS conduce a tumores en la mitad del tiempo, de 120 a 150 días”, dice Verma, quien también es profesor de biología molecular de la Sociedad Estadounidense del Cáncer. "Esta molécula EphA2 está teniendo un gran efecto en la restricción del crecimiento del cáncer cuando se muta KRAS". KRAS mutado es un culpable común en aproximadamente el 10 al 20 por ciento de todos los cánceres, particularmente el cáncer de colon y el cáncer de pulmón humano.

Desde la izquierda: investigadores de Salk Yifeng Xia, Eugene Ke, Narayana Yeddula e Inder Verma

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"Dado que la activación de EphA2 condujo a la supresión tanto de la señalización celular como de la proliferación celular, creemos que la enzima podría servir como un posible objetivo farmacológico en el adenocarcinoma de pulmón dependiente de KRAS", dice Narayana Yeddula, investigadora asociada de Salk y primera autora del artículo. .

Un proyecto nacional de 10 años llamado Cancer Genome Atlas mapeó los genomas de cientos de pacientes para más de 20 cánceres diferentes y descubrió una serie de mutaciones genéticas relacionadas, aunque el papel de estas mutaciones no se ha entendido bien en el cáncer de pulmón (especialmente adenocarcinoma, que constituye casi una cuarta parte de todos los cánceres de pulmón). A partir de los datos del Cancer Genome Atlas, el equipo de Salk descubrió que se detectaron alteraciones genéticas de EphA2 en 54 de 230 pacientes con adenocarcinoma. El equipo también descubrió, sorprendentemente, que la pérdida de EphA2 activaba una vía comúnmente asociada con el cáncer (denominada Hedgehog) que promueve el crecimiento tumoral.

“Curiosamente, entre los pacientes de cáncer de pulmón humano con mutaciones de EphA2, alrededor del 8 por ciento de los pacientes en realidad tienen una expresión alta de EphA2. Entonces, en algunos casos, EphA2 no suprime los tumores y puede depender del contexto. Por lo tanto, debemos evaluar cuidadosamente la función de la molécula al diseñar nuevas terapias”, agrega Yifeng Xia, investigador del personal de Salk involucrado en el trabajo.

Otros autores del artículo fueron Eugene Ke del Instituto Salk y Joep Beumer del Instituto Salk y el Instituto Hubrecht en los Países Bajos.

Este trabajo fue apoyado en parte por un NIH subvención, una subvención básica del Salk Cancer Center, Ipsen, la Fundación HN y Frances C. Berger, y la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust.