FoxJ1 ayuda a los cilios a abrirse camino hacia la asimetría

16 de noviembre.

FoxJ1 ayuda a los cilios a abrirse camino hacia la asimetría

16 de noviembre.

La Jolla, CA — Un nuevo trabajo del Instituto Salk de Estudios Biológicos revela cómo un interruptor genético, conocido como FoxJ1, ayuda a los embriones en desarrollo a diferenciar su izquierda de su derecha. Si bien a primera vista los lados derecho e izquierdo de nuestros cuerpos son idénticos entre sí, esta simetría es solo superficial. Debajo de la superficie, algunos de nuestros órganos internos están desplazados hacia los lados: el corazón y el estómago hacia la izquierda, el hígado y el apéndice hacia la derecha.

La creación de esta asimetría de izquierda a derecha es un paso clave en el desarrollo embrionario temprano y requiere que cientos de diminutas estructuras similares a pelos llamadas cilios nodales latan al unísono. Como conductores microscópicos, los cilios organizan un flujo de fluido embrionario de derecha a izquierda que permite que los tejidos en crecimiento se orienten. El estudio actual proporciona una nueva visión del papel crucial que juega FoxJ1 en la dirección del desarrollo de estos cilios.

“Este factor de transcripción regula un conjunto completo de genes necesarios para coordinar la formación de los cilios nodales”, dice Christopher R Kintner, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Neurobiología Molecular, quien dirigió el estudio. Sorprendentemente, FoxJ1 puede inducir la formación de cilios en la superficie de las células que normalmente no los tienen, informan los investigadores de Salk en la primera edición en línea de esta semana de Nature Genetics. Sus hallazgos pueden algún día conducir a una cura para las ciliopatías, enfermedades que resultan del mal funcionamiento o daño de los cilios.

Los cilios, pequeñas protuberancias similares a pelos que se encuentran en ciertos tipos de células, vienen en tres sabores. Los cilios móviles abarrotan la superficie de las células especializadas y se mueven en armonía para generar un flujo de líquido. Se utilizan para eliminar la mucosidad y la suciedad de los pulmones y, en las mujeres, para impulsar el óvulo desde el ovario a través de la trompa de Falopio hasta el útero. A diferencia de los cilios móviles, los cilios sensoriales generalmente son solo uno por célula y se utilizan para transmitir información a la célula sobre su entorno.

Un tercer subtipo y menos caracterizado son los cilios nodales. Los cilios nodales comparten ciertas características con sus contrapartes sensoriales y móviles; existen uno por célula pero funcionan para generar el movimiento fluido durante el desarrollo del embrión que es crucial para formar la asimetría izquierda-derecha.

“Estábamos interesados ​​en las señales de desarrollo que impulsan la formación de estos diferentes subtipos de cilios”, dice Kintner. Las pistas de trabajos anteriores en ratones persuadieron a Kintner y su equipo a observar más de cerca los cilios en la rana de garras sudafricana Xenopus, un modelo popular entre los biólogos del desarrollo, y el pez cebra.

En ratones, se necesita FoxJ1 para impulsar la formación de cilios móviles pero no sensoriales. Los investigadores de Salk agotaron FoxJ1 tanto en Xenopus como en el pez cebra al inyectar embriones con morfolinos, estructuras sintéticas similares al ADN que se unen a los ácidos nucleicos y funcionan como interruptores de atenuación para reducir la expresión génica. Cuando se rechazó FoxJ1, se interrumpió el desarrollo de los cilios nodales, lo que provocó el desplazamiento de órganos y defectos en la asimetría izquierda-derecha.

La verdadera sorpresa llegó cuando los científicos aumentaron los niveles de FoxJ1. “Empezamos a ver cilios apareciendo por todas partes”, dice Kintner, “y no eran subtipos aleatorios; se parecían a los cilios nodales que se forman en las células para generar el flujo embrionario de izquierda a derecha”.

"Estos cilios ectópicos fueron realmente interesantes", agrega Jennifer Stubbs, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Kintner, "y nadie había podido mostrarlos en ningún otro sistema".

Estos hallazgos cuestionan las teorías actuales sobre cómo FoxJ1 regula los cilios móviles. Los cilios móviles están anclados a la superficie celular en sitios llamados cuerpos basales, y se pensaba que el papel de FoxJ1 en su desarrollo actuaba principalmente mediante la regulación de este proceso de acoplamiento. Sin embargo, dado que la activación de FoxJ1 fue suficiente para impulsar la formación de cilios en células generalmente sin cilios, Kintner y sus colegas razonaron que FoxJ1 debe desempeñar un papel más amplio en la promoción del desarrollo de los cilios.

Probaron esta hipótesis utilizando análisis de micromatrices para determinar qué genes activaba FoxJ1. De hecho, FoxJ1 aumentó los niveles de una serie de genes implicados en el desarrollo de los cilios móviles en lugar de solo un pequeño conjunto relacionado con el cuerpo basal. "Esto realmente sugiere que, al menos en Xenopus, FoxJ1 es un regulador maestro de la ciliogénesis y no solo desempeña un papel en el acoplamiento del cuerpo basal", dice Stubbs.

Kintner y sus colegas están investigando actualmente con más detalle el conjunto de genes activados por FoxJ1 para comprender mejor su modo de acción. Hacerlo podría ayudar a desarrollar terapias novedosas para tratar las ciliopatías, cuyos síntomas van desde defectos respiratorios hasta infertilidad. "En muchas enfermedades, como el asma crónico y la fibrosis quística, los problemas para eliminar la mucosidad provocan defectos en los que las células ciliadas comienzan a morir", dice Kintner, "y conocer las vías dominantes que impulsan la diferenciación de los tipos de células ciliadas podría permitirnos hacer algo para prevenir esa situación.”

"Puede proporcionar una forma de reparar las células ciliadas que ya están allí, lo que les permite volver a crecer sus cilios", dice Jennifer Stubbs.

Otros investigadores que contribuyeron a este trabajo fueron Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk e Isao Oishi, Ph.D., científico investigador postdoctoral en su laboratorio.

El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.