El estudio de imágenes de la estructura viral clave muestra cómo funcionan los medicamentos contra el VIH a nivel atómico

El estudio de imágenes de la estructura viral clave muestra cómo funcionan los medicamentos contra el VIH a nivel atómico

Los hallazgos del Instituto Salk ayudarán a informar el desarrollo de tratamientos nuevos y mejorados para el VIH

LA JOLLA—Los científicos de Salk han descubierto cómo una poderosa clase de medicamentos contra el VIH se une a una pieza clave de la maquinaria del VIH. Al resolver, por primera vez, las estructuras tridimensionales de este complejo mientras se unían diferentes fármacos, los investigadores demostraron qué hace que la terapia sea tan potente. La obra, que apareció en Ciencia: el 30 de enero de 2020, brinda información que podría ayudar a diseñar o mejorar nuevos tratamientos para el VIH.

“Los medicamentos que estudiamos son los últimos compuestos disponibles en la clínica hoy en día, así como varias moléculas preclínicas importantes. Hasta ahora, nadie sabía exactamente cómo se unían a este complejo del VIH”, dice el autor principal del estudio. Dmitri Lyumkis, profesor asistente en el Laboratorio de Genética de Salk. “Una mejor comprensión de cómo funcionan los medicamentos nos ayudará a mejorarlos y diseñar nuevos compuestos terapéuticos”.

El intasoma es una estructura crucial del virus que permite la infección, compuesto por la proteína integrasa del VIH y hebras de ADN viral que se forman cuando el virus ingresa a las células humanas. El intasoma se mueve dentro de cada célula humana y luego lleva a cabo las reacciones químicas necesarias para integrar el material genético del virus en el ADN humano.

Algunos medicamentos, llamados inhibidores de transferencia de cadena de integrasa (INSTI), han logrado bloquear el intasoma; El VIH no puede infectar células humanas cuando el complejo no puede integrar el ADN viral en el genoma humano. Actualmente hay cuatro INSTI aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., así como otros en desarrollo.

A pesar del éxito de estas moléculas, los investigadores se han esforzado por estudiar cómo inhiben el intasoma del VIH, en gran parte debido a la dificultad de aislar los intasomas para estudios estructurales. En el pasado, la mayor parte de la investigación sobre el intasoma y los INSTI se llevó a cabo en otro retrovirus llamado prototipo de virus espumoso o PFV. En 2017, Lyumkis y sus colegas fueron los primeros en determinar la estructura de los intasomas de VIH purificados.

En el nuevo trabajo, el equipo de Lyumkis fue un paso más allá: obtuvieron la estructura de los intrasomas del VIH mientras estaban siendo bloqueados activamente por uno de los cuatro INSTI: el fármaco comercialmente disponible bictegravir o tres compuestos experimentales conocidos como 4f, 4d y 4c. El equipo utilizó microscopía crioelectrónica de partículas individuales inclinadas (cryo-EM), una técnica de imagen han ayudado a optimizar, para revelar la estructura de cada complejo de fármaco-intasoma.

La primera observación que hizo Lyumkis fue la forma diferente en que los medicamentos se unían al intestino del VIH de lo que se había visto con el intestino del PFV. El compuesto conocido como 4f, por ejemplo, retrocede sobre sí mismo cuando se une al intasoma PFV, pero permanece relativamente plano cuando se une a la versión VIH del complejo, detalles que pueden ayudar a los investigadores a mejorar las propiedades de unión de posibles moléculas futuras.

"Hasta el día de hoy, todo el mundo sigue utilizando la estructura del intasoma PFV para racionalizar y comprender el mecanismo de acción de estos fármacos", dice Dario Passos, coautor del estudio y científico del laboratorio de Lyumkis. “Pero hemos demostrado que el campo realmente necesita moverse y estudiar la estructura del VIH si queremos avanzar más”.

“Nosotros y muchos otros hemos estado trabajando para lograr este objetivo durante varias décadas y es emocionante que por fin ahora podamos entender cómo funcionan los inhibidores del VIH en detalle y ayudar al desarrollo de nuevos medicamentos”. dice Min Li, coautor y científico del personal del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

Las estructuras también revelaron por qué los medicamentos son tan potentes y qué los hace tan buenos para evitar la resistencia a los medicamentos. Lyumkis y sus colegas descubrieron que los INSTI llenan todo el espacio que normalmente ocupa el ADN. Eso significa que si el intasoma del VIH desarrolla una mutación que bloquea la unión de los medicamentos INSTI, también bloquea la unión del ADN, lo que hace que el complejo sea inútil para invadir las células humanas.

Finalmente, la resolución extremadamente alta de la estructura obtenida por los investigadores de Salk les permite ver detalles sobre cómo los medicamentos interactuaron químicamente con este bolsillo de unión y cómo los INSTI desplazaron las moléculas de agua para hacerlo, lo que le dio al equipo aún más información sobre lo que hace que los INSTI tan exitoso en la clínica.

“En estructuras anteriores, aprendimos sobre la biología del intestino”, dice Lyumkis. “Pero aquí, realmente comenzamos a obtener información sobre el ángulo terapéutico de cómo los medicamentos pueden atacar estos importantes ensamblajes virales”.

Los investigadores están planeando trabajo adicional sobre los medicamentos experimentales, centrándose en el compuesto conocido como 4d, que, según las pruebas preclínicas y la nueva perspectiva estructural, muestra más promesa contra el VIH que otros compuestos. También quieren comprender mejor qué le sucede a la estructura del intestino en los casos en que desarrolla resistencia a los INSTI. Esto podría ayudarlos a diseñar medicamentos más eficientes en el futuro, dice Lyumkis.

Otros investigadores del estudio fueron Ilona Jóźwik y Youngmin Jeon de Salk; Renbin Yang y Robert Craigie del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas; Xue Zhi Zhao, Steven Smith, Stephen Hughes y Terrence Burke Jr. del Instituto Nacional del Cáncer; y Diogo Santos-Martins y Stefano Forli del Instituto de Investigación Scripps.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, los Programas Intramuros del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas, los Programas Intramuros del Instituto Nacional del Cáncer y el Programa Antiviral Intramuros Dirigido al SIDA de la Institutos Nacionales de Salud.

DOI: 10.1126/ciencia.aay8015