El sistema inmunológico en un plato ofrece esperanza para la enfermedad del "niño burbuja"

El sistema inmunológico en un plato ofrece esperanza para la enfermedad del "niño burbuja"

Los investigadores de Salk han podido cultivar células sanas derivadas de pacientes en el laboratorio, acercándose un paso más al tratamiento de trastornos sanguíneos fatales.

LA JOLLA–Para los bebés con inmunodeficiencia combinada severa (SCID), algo tan simple como un resfriado común o una infección de oído puede ser fatal. Nacidos con un sistema inmunitario incompleto, los niños que tienen SCID, también conocida como enfermedad del "niño burbuja" o "bebé burbuja", no pueden combatir ni siquiera los gérmenes más leves. A menudo tienen que vivir en ambientes estériles y aislados para evitar infecciones y, aun así, la mayoría de los pacientes no viven más allá de uno o dos años. Esto sucede porque las células madre en la médula ósea de los pacientes con SCID tienen una mutación genética que les impide desarrollar células inmunitarias críticas, llamadas células T y asesinas naturales (NK).

Ahora, los investigadores de Salk han encontrado una manera de, por primera vez, convertir células de pacientes con SCID a un estado similar al de las células madre, corregir la mutación genética y hacer que las células corregidas generen con éxito células NK en el laboratorio.

El éxito de la nueva técnica sugiere la posibilidad de volver a implantar estas células modificadas en un paciente para que puedan generar un sistema inmunológico. Aunque el nuevo trabajo, publicado el 12 de marzo de 2015 en Cell Stem Cell, es preliminar, podría ofrecer un enfoque potencialmente menos invasivo y más efectivo que las opciones actuales.

"Este trabajo demuestra un nuevo método que podría conducir a un tratamiento más efectivo y menos invasivo para esta enfermedad devastadora", dice el autor principal. Inder Verma, profesor Salk y Asociación Americana de Cáncer Catedrático de Biología Molecular. “También tiene el potencial de sentar las bases para curar otros trastornos sanguíneos raros y mortales”.

Los intentos anteriores de tratar la SCID incluyeron trasplantes de médula ósea o terapia génica, con resultados mixtos. En lo que comenzó como ensayos clínicos prometedores en la década de 1990, los investigadores secuestraron la maquinaria del virus para ingresar y entregar los genes necesarios a las células en crecimiento en la médula ósea del paciente. Si bien esta terapia génica curó la enfermedad al principio, la adición artificial de genes terminó causando leucemia en algunos de los pacientes. Desde entonces, se han desarrollado otros métodos de terapia génica, pero generalmente son adecuados para formas menos leves de la enfermedad y requieren trasplantes de médula ósea, un procedimiento difícil de realizar en bebés gravemente enfermos.

En este nuevo enfoque para tratar la "enfermedad del niño burbuja", una colonia de células madre generada a partir de células de pacientes SCID-X1 (en la foto, con núcleos celulares en azul) puede corregirse genéticamente y persuadirse para que produzca nuevas células inmunitarias.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Para lograr el nuevo método, el equipo de Salk obtuvo una muestra de médula ósea de un paciente fallecido en Australia. Usando esa pequeña muestra, el equipo desarrolló el nuevo método en tres pasos. Primero, revirtieron las células del paciente en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), células que, al igual que las células madre embrionarias, tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de tejido y son muy prometedoras para la medicina regenerativa.

“Una vez que tuvimos células madre derivadas de pacientes, pudimos eliminar la mutación genética, esencialmente reparando las células”, explica uno de los primeros autores e investigador postdoctoral de Salk, Amy Firth.

La segunda innovación fue utilizar una nueva tecnología de edición de genes para corregir la deficiencia genética relacionada con SCID en estas iPSC. Para eliminar la mutación, los investigadores utilizaron una tecnología llamada TALEN (similar al método CRISPR más conocido). Este conjunto de enzimas actúa como tijeras moleculares en los genes, lo que permite a los investigadores cortar un gen y reemplazar los pares de bases que forman el ADN con otros pares de bases.

"A diferencia de los métodos tradicionales de terapia génica, no estamos introduciendo un gen completamente nuevo en un paciente, lo que puede causar efectos secundarios no deseados", dice Tushar Menon, primer autor e investigador postdoctoral de Salk. “Usamos la edición del genoma basada en TALEN para cambiar solo un nucleótido en un gen para corregir la deficiencia. La técnica es literalmente así de precisa”.

El tercer paso del trabajo fue hacer que las células proliferaran en las células vitales del sistema inmunitario, una tarea que no es fácil, pero que podría ofrecer un suministro potencialmente ilimitado que se puede volver a trasplantar a los pacientes a intervalos. Para hacer esto, los investigadores colaboraron con científicos de la Universidad de California, Los Ángeles, para usar una mezcla de nutrientes y otros factores que alentarían a las iPSC a generar células NK.

Y lo lograron. Estas células en un plato corregidas efectivamente desarrollaron células NK maduras.

A continuación, el equipo está trabajando en la reproducción de otros componentes inmunitarios vitales, las células T. Hasta ahora, han llevado a las iPSC a convertirse en las precursoras de las células T, pero aún no han podido persuadirlas para que maduren.

Desde la izquierda: Tushar Menon, Inder Verma y Amy Firth

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"En última instancia, esperamos que estos esfuerzos ayuden a obtener el 'santo grial' en el campo: la capacidad de crear células madre a partir de iPSC capaces de generar todo tipo de células sanguíneas e inmunitarias", dice Verma, quien también es la directora general de Irwin y Joan. Cátedra Jacobs en Ciencias de la Vida Ejemplar. La capacidad de generar las propias células madre sanguíneas corregidas podría producir un tratamiento único que, en última instancia, reabastecería las células funcionales a lo largo de toda la vida del paciente.

“En lugar de que eso suceda, tenemos una alternativa que podría funcionar como un tratamiento menos invasivo y con la capacidad de escalar fácilmente a cantidades masivas”, dice Firth. Otro beneficio de usar células derivadas de pacientes como tratamiento es que el cuerpo del paciente normalmente no las rechazará (a diferencia del tejido de un donante).

Otros autores del artículo incluyen: Susan Qualls, William Gilmore,
Eugene Ke, Oded Singer, Leif Anderson y Alexander Bornzin del Instituto Salk; Deirdre Escritura-Adams, Zoran Galic y Jerome Zack de UCLA; e Ian Alexander de la Instituto de Investigación Médica Infantil y El Hospital de Niños de Westmead en Australia.

Este trabajo fue financiado en parte por subvenciones de Ipsen/Biomasure, Sanofi Aventis, la Fundación HN y Frances C. Berger, el Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust y del Instituto de California para la medicina regenerativa.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.