Fármaco bloquea sensores de luz en el ojo que pueden desencadenar ataques de migraña

Fármaco bloquea sensores de luz en el ojo que pueden desencadenar ataques de migraña

Un nuevo compuesto de los científicos de Salk ofrece una forma de tratar la migraña y potencialmente otros trastornos del sistema nervioso central

LA JOLLA, CA—Para muchas personas que sufren de migraña, las luces brillantes son una forma segura de exacerbar sus dolores de cabeza. Y para algunos trabajadores del turno de noche, solo un paseo por un estacionamiento bien iluminado durante el viaje a casa por la mañana puede ser suficiente para alterar los ritmos diarios de su cuerpo y hacer que dormir durante el día sea casi imposible. Pero una nueva molécula que bloquea selectivamente los receptores sensibles a la luz especializados en los ojos podría ayudar a estos dos grupos de personas, sin afectar la visión normal, según un estudio publicado el 25 de agosto de 2013 en Nature Chemical Biology.

"Tomó casi diez años encontrar y probar una molécula que cumpliera con todas las propiedades y actuara in vivo como queríamos", dice el autor principal del estudio. panda satchidananda, profesor asociado en Salk's Laboratorio de Biología Regulatoria.

De izquierda a derecha: los científicos Ludovic Mure, Megumi Hatori y Satchin Panda en el Laboratorio de Biología Reguladora de Salk.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los científicos saben desde hace casi un siglo que los humanos y los animales pueden sentir la luz incluso cuando no pueden ver. Antes de que hayan abierto los ojos, e incluso antes de que las células que permiten la visión hayan madurado, los ratones recién nacidos aún se alejan de las luces brillantes y establecen sus ciclos de sueño y vigilia en función de los patrones de luz y oscuridad a lo largo del día. Lo mismo ocurre con muchas personas ciegas: aunque no pueden ver lo que tienen delante, sus cuerpos aún siguen ritmos circadianos diarios y las pupilas de sus ojos se contraen en respuesta a la luz.

Hace más de diez años, el grupo de laboratorio de Panda descubrió que la melanopsina, un receptor que se encuentra en las neuronas que conectan los ojos y el cerebro, es responsable de detectar la luz independientemente de la visión normal. Desde entonces, los investigadores han determinado que el receptor es vital para mantener los ciclos de sueño y otros ritmos circadianos en personas con una visión saludable, contrayendo la pupila del ojo con luz brillante y potencialmente exacerbando la sensibilidad a la luz asociada con los dolores de cabeza por migraña. Si bien la melanopsina detecta la luz para estos fines no relacionados con la visión en el cuerpo, los receptores estrechamente relacionados, la rodopsina y las opsinas cónicas, brindan información al cerebro para formar la visión.

Panda pensó que si podía encontrar un compuesto que bloqueara la melanopsina, pero no la rodopsina ni las opsinas cónicas, podría allanar el camino para tratar las migrañas o los desequilibrios del ritmo circadiano. Los científicos ya conocen una clase de compuestos, los retinoides, que interactúan con las opsinas, pero no son específicos y, por lo tanto, se unen a la melanopsina, la rodopsina, las opsinas cónicas y un puñado de otros receptores en el cuerpo, causando efectos secundarios generalizados. Panda quería algo más específico. Entonces, durante diez años, su grupo de laboratorio, en colaboración con científicos de la compañía farmacéutica Lundbeck, ha intentado encontrar compuestos químicos que bloqueen específicamente la melanopsina en animales.

En su última búsqueda, Panda y sus colaboradores recurrieron a la biblioteca Lundbeck de diversos compuestos. En cientos de placas de 384 pocillos, un equipo dirigido por Ken Jones en Lundbeck probó si cada químico de la biblioteca desactivaba la melanopsina midiendo los niveles de calcio después de exponer la placa a la luz. Cuando la melanopsina está funcionando, los niveles de calcio aumentan después de la exposición a la luz, lo que indica que se ha detectado la luz y se está generando una señal. Varios compuestos de la biblioteca química impidieron que ocurriera este aumento de calcio, lo que sugiere que estaban bloqueando la función de la melanopsina.

Ninguno de estos compuestos se parecía a los retinoides, por lo que fue un avance emocionante, dice Panda. Los productos químicos, denominados opsinamidas, tampoco mostraron interacción con la rodopsina u otras opsinas. “Queríamos asegurarnos de que fueran específicos para la melanopsina”, dice Panda. Para averiguar si las opsinamidas tendrían una respuesta fisiológica además de unirse a la melanopsina en experimentos de banco, Megumi Hatori y Ludovic Mure del grupo de laboratorio Salk de Panda luego observaron si el fármaco afectaba la constricción pupilar en ratones. Normalmente, en condiciones de luz extremadamente brillante, la pupila del ojo se encoge hasta su tamaño más pequeño. Pero cuando los ratones fueron tratados con una de las opsinamidas, sus pupilas no se encogieron como de costumbre. Lo que es más importante, el fármaco no tuvo ningún efecto detectable en ratones que carecían de melanopsina, lo que demuestra aún más su especificidad por la melanopsina. Finalmente, los ratones recién nacidos tratados con el compuesto ya no evitaron las luces brillantes. Los resultados, dice Panda, muestran que el fármaco impide que la melanopsina envíe señales al cerebro cuando los ojos están expuestos a la luz brillante.

“Hasta ahora, todo lo que se sabe sobre la melanopsina se ha descubierto utilizando ratones knock-out que carecen por completo del receptor”, dice Panda. "Así que esto ofrece una nueva forma de estudiar la proteína". Kenneth Jones, exjefe de proyecto en Lundbeck, señala que "los dos compuestos requieren una mayor optimización antes de las pruebas clínicas, pero son extraordinariamente útiles para fines de investigación y como pistas en el proceso de descubrimiento". El coautor Jeffrey Sprouse ha cofundado una empresa nueva, Cyanaptic, para hacer precisamente eso.

Una vez que se desarrollen compuestos más efectivos, Panda espera que eventualmente puedan tener utilidad en una variedad de entornos clínicos. “Hay muchas personas a las que les gustaría trabajar cuando tienen dolor de migraña exacerbado por la luz”, dice. “Si estos medicamentos pudieran detener la sensibilidad a la luz asociada con los dolores de cabeza, les permitiría ser mucho más productivos”.

Además, dice Panda, los medicamentos podrían ayudar a los trabajadores por turnos a establecer sus horarios de sueño sin que la exposición a la luz solar interfiera con sus ritmos circadianos. Su grupo de laboratorio aún no tiene resultados sobre cómo las drogas afectan los ritmos circadianos, pero con base en los mecanismos conocidos de la melanopsina, Panda dice que es probable que las nuevas opsinamidas alteren el sueño.

Otros investigadores del estudio fueron Megumi Hatori, Ludovic S. Mure y Quansheng Zhu del Instituto Salk de Estudios Biológicos; Kenneth A. Jones, Roman Artymyshyn, Sang-Phyo Hong, Mohammad Marzabadi, Huailing Zhong y Jeffrey Sprouse de Lundbeck Research USA Inc.; Jayne R. Bramley, Patricia J. Sollars y Gary E. Pickard de la Universidad de Nebraska; y Andrew TE Hartwick de la Universidad Estatal de Ohio.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundaciones Hearst, la Los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad de Japón para la Promoción de la Cienciay la Fundación Catalina. Seis de los autores eran empleados de Lundbeck Research USA durante el período de tiempo que se llevó a cabo el trabajo experimental.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.