Dúo dinámico saca la basura celular

Dúo dinámico saca la basura celular

Los científicos de Salk identifican cómo las células inmunitarias usan dos receptores críticos para eliminar las células muertas del cuerpo, señalando el camino hacia nuevas terapias autoinmunes y contra el cáncer.

ACTUALIZACIÓN: Investigación adicional del Instituto Salk publicada el 29 de septiembre en ELIFE detalla más cómo los dos receptores son críticamente diferentes, lo que tiene implicaciones para los tratamientos para enfermedades autoinmunes.

LA JOLLA—En la mayoría de los tejidos del cuerpo, las células inmunitarias especializadas tienen la tarea de engullir los miles de millones de células muertas que se generan todos los días. Cuando estos trituradores de basura no hacen su trabajo, las células muertas y sus productos de desecho se acumulan rápidamente, destruyendo el tejido sano y provocando enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

Ahora, los científicos de Salk han descubierto cómo dos receptores críticos en estas células que se alimentan de basura identifican y engullen células muertas en entornos muy diferentes, como se detalla el 7 de septiembre en Inmunología de la naturaleza y el 29 de septiembre en ELIFE.

Desde la izquierda: Greg Lemke, Erin Lew, Anna Zagórska y Paqui Gonzalez

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Para apuntar a estos receptores como tratamientos para enfermedades autoinmunes y cáncer, es importante saber exactamente qué receptor está haciendo qué. Y este descubrimiento nos dice eso”, dice el autor principal del trabajo. greg lemke, Salk profesor de neurobiología molecular y el titular de la cátedra Françoise Gilot-Salk de Salk.

Las células que eliminan la basura, conocidas como macrófagos, tienen conjuntos de receptores en su superficie, dos de los cuales, llamados Mer y Axl, son responsables de reconocer las células muertas en entornos normales e inflamados, respectivamente. Mer funciona como un receptor "constante a medida que avanza", eliminando las células muertas en los tejidos sanos a diario. Axl, por el contrario, actúa como un receptor de "todas las manos a la obra", que pone en acción a los macrófagos en entornos inflamatorios que resultan de una infección o un trauma tisular. Estos ambientes inflamados tienen muchas más células muertas.

“Pensamos que Axl y Mer estaban haciendo el mismo trabajo, y lo están haciendo: ambos reconocen una señal llamada 'cómeme' que se muestra en la superficie de las células muertas. Pero resulta que funcionan en entornos muy diferentes”, dice Lemke, cuyo laboratorio descubrió por primera vez los dos receptores, que, junto con un tercero, forman la familia TAM, hace dos décadas. Lemke y sus colegas exploraron las funciones de los receptores TAM en el cerebro inicialmente, pero observaron que la ausencia de estos receptores tenía efectos dramáticos en el sistema inmunológico, incluido el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Desde entonces, los receptores se han convertido en un foco cada vez mayor para células cancerosas y la investigación autoinmune, y el trabajo anterior ha encontrado que estos tres receptores son importantes en otras áreas, incluidos los intestinos, los órganos reproductivos y visión.

“Este enfoque de investigación básica nos permitió descubrir un aspecto completamente nuevo de la regulación inmunitaria que nadie, incluido ningún inmunólogo, había conocido antes”, agrega Lemke.

En un entorno inflamatorio (izquierda) y un entorno normal (derecha), los macrófagos (verde) engullen las células muertas (rosa).

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Imagen: Cortesía de Anna Zagórska y Matt Joens, Centro de Biofotónica Avanzada Waitt

En el nuevo trabajo, los investigadores encontraron múltiples diferencias críticas entre Axl y Mer.

“Comparamos el comportamiento y la regulación de los receptores y los resultados fueron muy llamativos”, dice Anna Zagórska, primera autora del Inmunología de la naturaleza artículo, que detallaba los dos roles diferentes de Axl y Mer. “En respuesta a muchos estímulos proinflamatorios diferentes, Axl se reguló y Mer no. Por el contrario, los corticosteroides inmunosupresores, que se usan ampliamente para suprimir la inflamación en las personas, aumentaron Mer y suprimieron Axl. Estas diferencias fueron nuestro punto de entrada al estudio”.

"Comprender cómo estos dos receptores actúan de manera diferente, uno durante la inflamación y otro durante la homeostasis, nos permitirá diseñar terapias dirigidas para una serie de enfermedades autoinmunes", dice Erin Lew, primera autora del estudio. ELIFE artículo publicado el 30 de septiembre, que demostró cómo los dos receptores usan diferentes moléculas, llamadas ligandos, para activarse. Para ambos receptores, sus ligandos deben unirse a la señal 'cómeme' en la superficie de las células muertas y simultáneamente a los receptores para activar el mecanismo de eliminación de basura de la célula.

El trabajo detalla aún más cómo el ligando de Axl, una vez acoplado, se escinde rápidamente de la superficie del macrófago. Los niveles de Axl de libre flotación en la sangre han resultado ser un biomarcador general preciso para la inflamación, apareciendo rápidamente en la circulación después de un traumatismo o lesión tisular.

A continuación, los investigadores están analizando la actividad de cada receptor con más detalle. El equipo está descubriendo que estos receptores son inusuales porque tienen un procedimiento de unión de tres pasos, mientras que la mayoría de los receptores celulares se unen en un solo paso. Explorar y comprender este proceso ayudará a conducir a terapias más específicas para el cáncer y otras enfermedades en las que se cree que actúan los receptores.

Autores sobre el Inmunología de la naturaleza papel incluyen a Anna Zagórska, Paqui Través, Erin Lew, Ian Dransfield y Greg Lemke.
El trabajo fue financiado por la Los Institutos Nacionales de Salud, la Leona M. y Harry B. Fideicomiso benéfico Helmsley, la Fundación Nomis, la HN y Frances C. Fundación Berger, la Fundación Fritz B. Burns, la Fundación HKT, la Programa de Ciencias de las Fronteras Humanas, y la Sociedad de Leucemia y Linfoma.

Autores sobre el ELIFE papel incluyen a Erin Lew, Jennifer Oh, Patrick Burrola, Irit Lax, Anna Zagórska, Paqui Través, Joseph Schlessinger y Greg Lemke. Este trabajo fue financiado por la Los Institutos Nacionales de Salud, la Leona M. y Harry B. Fideicomiso benéfico Helmsley, la Fundación Nomis, la HN y Frances C. Fundación Berger, la Fundación Fritz B. Burns, la Fundación HKT, la Programa de Ciencias de las Fronteras Humanas, la Sociedad de Leucemia y Linfoma y el Programa Internacional de Becas de Salida Marie Curie.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.