Enfermedad cardíaca, leucemia vinculada a disfunción en el núcleo

Enfermedad cardíaca, leucemia vinculada a disfunción en el núcleo

Los científicos de Salk identifican el núcleo celular como un impulsor de la expresión génica y, a veces, de la enfermedad.

LA JOLLA—Ponemos las cosas en un contenedor para mantenerlas organizadas y seguras. En las células, el núcleo tiene un papel similar: mantener el ADN protegido e intacto dentro de una membrana envolvente. Pero un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Salk, detallado en la edición del 2 de noviembre de Genes y desarrollo, revela que este contenedor celular actúa sobre su contenido para influir en la expresión génica.

“Nuestra investigación muestra que, lejos de ser un recinto pasivo como han pensado muchos biólogos, la membrana nuclear es una estructura reguladora activa”, dice el profesor Salk. Martín Hetzer, quien también es titular de la cátedra de la Fundación Jesse y Caryl Philips. “No solo interactúa con partes del genoma para impulsar la expresión génica, sino que también puede contribuir a los procesos de enfermedades cuando los componentes son defectuosos”.

Usando un conjunto de tecnologías de biología molecular, el equipo de Salk descubrió que dos proteínas, que se encuentran en la envoltura nuclear, junto con los complejos de membrana que forman, se asocian activamente con tramos de ADN para desencadenar la expresión de genes clave. Una mejor comprensión de estas funciones de nivel superior podría proporcionar información sobre enfermedades que parecen estar relacionadas con componentes disfuncionales de la membrana nuclear, como la leucemia, las enfermedades cardíacas y los trastornos del envejecimiento.

Históricamente, se pensaba que el propósito principal de la membrana nuclear era mantener el contenido del núcleo físicamente separado del resto de la célula. Complejos de al menos treinta proteínas diferentes, llamadas nucleoporinas, forman puertas de enlace (poros) en la membrana, controlando lo que entra o sale. Pero como muestra el trabajo del laboratorio de Hetzer sobre las nucleoporinas, estos complejos de poros nucleares (NPC), más allá de ser simples puertas de entrada al núcleo, tienen efectos reguladores sorprendentes en el ADN del interior.

“Descubrir que las regiones reguladoras clave del genoma están realmente posicionadas en los poros nucleares fue muy inesperado”, dice Arkaitz Ibarra, científico del personal de Salk y primer autor del artículo. "Y lo que es más importante, las proteínas de poro nuclear son críticas para la función de esos sitios genómicos".

Con curiosidad por todas las regiones del ADN con las que interactúan potencialmente las nucleoporinas, el equipo recurrió a una línea celular de cáncer de hueso humano. Los científicos utilizaron una técnica de biología molecular llamada DamID para identificar dónde dos nucleoporinas, Nup153 y Nup93, entraron en contacto con el genoma. Luego usaron varias otras técnicas de secuenciación para comprender qué genes se estaban viendo afectados en esas regiones y cómo.

El equipo de Salk descubrió que Nup153 y Nup93 interactuaban con tramos del genoma llamados superpotenciadores, que se sabe que ayudan a determinar la identidad celular. Dado que todas las células de nuestro cuerpo tienen el mismo ADN, lo que hace que una célula muscular sea diferente de una célula hepática o una célula nerviosa es qué genes particulares se activan o expresan dentro de esa célula. En el estudio de Salk, se encontró que la presencia de Nup153 y Nup93 regula la expresión de genes impulsados ​​por superpotenciadores y los experimentos que silenciaron cualquiera de las proteínas dieron como resultado una expresión génica anormal de estas regiones. Otros experimentos en una línea celular de cáncer de pulmón validaron los resultados de la línea de cáncer de hueso: se descubrió que las nucleoporinas en el NPC interactúan con múltiples regiones súper potenciadoras para impulsar la expresión génica, mientras que los experimentos que alteraron las proteínas NPC hicieron que la expresión génica relacionada fuera defectuosa, a pesar de que el las proteínas aún desempeñaban su papel principal como guardianes de la membrana celular.

"Fue increíble descubrir que podíamos perturbar las proteínas sin afectar su papel de puerta de enlace, pero aún así la expresión de genes cercanos salía mal", dice Ibarra.

Los resultados refuerzan otro trabajo que indica que los problemas con la membrana nuclear desempeñan un papel en las enfermedades cardíacas, la leucemia y la progeria, un raro síndrome de envejecimiento prematuro.

“La gente ha pensado que la membrana nuclear es solo una barrera protectora, que es quizás la razón por la que evolucionó en primer lugar. Pero hay muchos más niveles regulatorios que no entendemos. Y es un área tan importante porque hasta ahora, cada proteína de membrana que se ha estudiado y se ha encontrado mutada o mal localizada parece causar una enfermedad humana”, dice Hetzer.

Otros autores del artículo fueron Swati Tyagi del Instituto Salk, Chris Benner de la Universidad de California en San Diego y Jonah Cool de Organovo Holdings, Inc.

El trabajo fue financiado por la Programa de ciencias de la frontera humana, Los Institutos Nacionales de Salud subvención R01GM098749, NIH Transformative Research Award R01NS096786, el Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación NOMIS, la Fundación Keck y Asociación Americana de Cáncer Premio número P30CA014195.