Construyendo un mejor cerebro

Construyendo un mejor cerebro

Los científicos de Salk encuentran que los "mini-cerebros" en 3D brindan nuevos conocimientos sobre el desarrollo y las posibles terapias de enfermedades

LA JOLLA: cuando construyes modelos, ya sean barcos o automóviles, quieres que se parezcan lo más posible a los reales. Esta cualidad es aún más crucial para construir órganos modelo, porque los tratamientos de enfermedades desarrollados a partir de estos modelos deben ser seguros y efectivos para los humanos. Ahora, los científicos del Instituto Salk han estudiado un "mini-cerebro" en 3D creado a partir de células madre humanas y han descubierto que es estructural y funcionalmente más similar a los cerebros reales que los modelos 2D de uso generalizado. El descubrimiento, que aparece en la edición del 20 de diciembre de 2016 de Cell Reports, indica que el nuevo modelo podría ayudar mejor a los científicos a comprender el desarrollo del cerebro, así como enfermedades neurológicas como el Alzheimer o la esquizofrenia.

"Poder hacer crecer células cerebrales humanas como órganos tridimensionales en miniatura fue un gran avance", dice el autor principal. José Ecker, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y profesor y director del Laboratorio de Análisis Genómico de Salk. "Ahora que tenemos un modelo estructuralmente realista, podemos comenzar a preguntarnos si también es funcionalmente realista, observando sus características genéticas y epigenéticas".

Durante años, los biólogos celulares han incitado químicamente a las células madre embrionarias en placas de Petri a desarrollarse (“diferenciarse”) en varios tipos de células cerebrales. Si bien los investigadores pueden obtener una gran cantidad de información de estas capas individuales de células, la limitación obvia es que el tejido cerebral real no es bidimensional. En 2013, investigadores europeos desarrollaron un método para cultivar células cerebrales embrionarias en geles 3D, donde comienzan a diferenciarse en capas realistas como un cerebro real. Sin embargo, hasta ahora se desconocía cuán fielmente estos minicerebros creados en laboratorio, llamados organoides cerebrales (OC), se ven y se comportan como cerebros reales.

En colaboración con el laboratorio europeo que desarrolló el protocolo para cultivar CO, el laboratorio de Ecker comparó los CO en las primeras etapas del desarrollo cerebral con tejido cerebral real en la misma etapa de desarrollo.

"Nuestro trabajo demuestra el notable grado en que el desarrollo del cerebro humano se puede recapitular en un plato en organoides cerebrales", dice Juergen Knoblich, coautor principal del nuevo artículo y director del laboratorio europeo.

Para crear CO para el análisis, los equipos utilizaron una línea de células embrionarias humanas llamada H9, agregando los productos químicos adecuados para inducir a las células por una vía de desarrollo neurológico durante 60 días. Luego analizaron la epigenética de los CO, el patrón de marcadores químicos en el ADN responsables de activar o silenciar genes. Los epigenomas de las células, que están influenciados por factores ambientales como la dieta o el estrés, se han relacionado cada vez más con el desarrollo y la enfermedad (como la esquizofrenia).

"Nadie ha realizado antes la secuenciación del epigenoma para los organoides cerebrales", dice Chongyuan Luo, investigador asociado de Salk y primer autor del artículo. "Este tipo de evaluación es muy importante para comprender el desarrollo del cerebro, especialmente si finalmente vamos a utilizar estos tejidos para terapias neurológicas".

El equipo comparó sus resultados tanto con tejido real de la misma edad del NeuroBioBank de los Institutos Nacionales de Salud como con datos de modelos cerebrales en 2D de otros investigadores. Descubrieron que los CO se parecían mucho más al tejido cerebral real que a los modelos 2D en el grado de diferenciación que lograron las células y en su expresión génica; en otras palabras, los CO se desarrollan a lo largo de líneas de tiempo de desarrollo temprano muy similares a las de los cerebros reales, aunque no maduran al mismo nivel.

Sin embargo, en lo que respecta a la epigenética, los modelos 3D y 2D tenían patrones aberrantes similares, que parecen ser comunes a todas las células cultivadas en comparación con el interior del cerebro. Lo que significa esta diferencia no está del todo claro, pero debido a que es tan sorprendente, Ecker sugiere que podría ser una medida útil de cuán similar es un modelo al cerebro real.

"Nuestros hallazgos muestran que los organoides cerebrales como modelo 3D de la función cerebral se están acercando más a un cerebro real que los modelos 2D, por lo que quizás al usar el patrón epigenético como indicador podamos acercarnos aún más", dice Ecker, quien también tiene el Salk. Presidente del Consejo Internacional de Genética.

Otros autores incluyeron: Rosa Castanon y Joseph R. Nery del Instituto Salk, y Madeline A. Lancaster del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria.

El trabajo fue financiado por la Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación Gordon y Betty Moore, la Academia de Ciencias de Austria, la Fondo de ciencia austriaco, la Consejo Europeo de Investigación, una beca postdoctoral Marie Curie y la Consejo de Investigación Médica.