Clodagh O'Shea otorgó 3 millones de dólares para desbloquear la "caja negra" del núcleo

5 de Octubre de 2015

Clodagh O'Shea otorgó $ 3 millones para desbloquear la "caja negra" del núcleo

5 de Octubre de 2015

LA JOLLA–Como parte de una iniciativa de 120 años de $5 millones para entender el núcleo de la célula, el Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ha otorgado más de $30 millones a investigadores de San Diego, incluidos el Instituto Salk y el Universidad de California, San Diego (UC San Diego). Profesor Asociado Salk Clodagh O'Shea ha recibido una subvención de $3 millones durante 5 años, junto con la posibilidad de aprovechar un grupo de oportunidades adicional de $3 millones cada año durante el período.

El esfuerzo nacional, llamado Programa 4D Nucleome, es un proyecto de investigación colaborativo que consta de seis iniciativas relacionadas, que abarcan 29 premios a 24 instituciones en los Estados Unidos. Al reunir a físicos, ingenieros, biólogos, bioinformáticos, clínicos y otros para desarrollar nuevas técnicas, el programa permitirá a los investigadores desarrollar nuevas tecnologías, recursos y datos para comprender la arquitectura genética del núcleo, así como también cómo las aberraciones contribuyen a la salud humana. y enfermedad

Aunque el genoma humano ha sido decodificado, la forma en que el ADN, junto con las proteínas que activan y desactivan los genes, se empaqueta en el espacio y el tiempo sigue siendo un misterio. El ADN humano en una sola célula mide aproximadamente 6 pies de largo y se pliega con proteínas en paquetes intrincados (cromatina) para encajar dentro de un núcleo.

Esta configuración espacial ha confundido a los científicos, pero contiene las claves para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades, como el cáncer. Hasta ahora, todas las imágenes de ADN se extraen del núcleo, por lo que se pierde la estructura dentro de una célula viva real. Pero los avances en las tecnologías de imágenes y secuenciación pueden, por primera vez, permitir a los investigadores visualizar y medir lo que sucede en estos espacios microscópicos complejos.

“Las estructuras de codificación de orden superior del genoma humano no se han visualizado dentro de una célula intacta y sigue siendo uno de los desafíos más insolubles de la biología”, dice O'Shea, titular de la Cátedra de Desarrollo William Scandling de Salk. “Aunque conocemos la secuencia del genoma humano, todavía tenemos que aprender el programa físico de cómo se usa nuestro código genético”.

O'Shea y su colaborador, Mark Ellisman (profesor y director del Centro de Investigación de Sistemas Biológicos de UC San Diego y profesor adjunto de Salk), ya han hecho avances de vanguardia en este trabajo al desarrollar una técnica para esencialmente "pintar ” la superficie del ADN con un metal para que su estructura local y la organización polimérica 3D puedan visualizarse por primera vez en células y tejidos intactos. Esta técnica explota un tinte que mejora el contraste del ADN con un metal y hace girar una célula en un haz de electrones para crear una reconstrucción 3D del genoma humano a resoluciones y escalas sin precedentes, casi como una "tomografía computarizada" del genoma humano. El siguiente paso es visualizar cómo los complejos de proteínas virales y celulares remodelan la cromatina en el núcleo para modular la actividad de los genes y los resultados en la salud, las infecciones, el cáncer y el envejecimiento.

“Al visualizar interacciones dinámicas en vivo en tiempo real, obtendremos una mejor comprensión de la actividad de los genes”, dice O'Shea. "También determinaremos cómo la infección viral y las proteínas relacionadas con el cáncer alteran la estructura y la organización de la cromatina para impulsar la replicación patológica".

Como co-investigadores principales de la nueva subvención, O'Shea y Ellisman combinarán biología molecular y sintética, edición de genomas, modelos de última generación de cáncer e infección, química, desarrollo de sondas e imágenes multimodales para mostrar cómo la estructura de la cromatina cambia de estado activo a estado silencioso en la salud, la infección, el envejecimiento y el cáncer. Crearán nuevas sondas metálicas y fluorescentes codificadas genéticamente que funcionan como balizas para marcar y colorear genes específicos y las interacciones de las proteínas que determinan las funciones del ADN en el núcleo celular. El análisis y el almacenamiento de estos atlas visuales del genoma se facilitarán y habilitarán mediante la concesión de una subvención de 20 millones de dólares a UC San Diego para albergar y desarrollar el centro organizativo y computacional del programa. El equipo también planea ir más allá de la obtención de imágenes de ADN y proteínas en términos generales para concentrarse específicamente en genes individuales.

“Aunque conocemos el código de un gen en particular, no sabemos cómo su estructura e interacciones en el núcleo pueden hacer que se apague en ciertos casos, por ejemplo el cáncer, o cuando una célula envejece prematuramente. Ese estado de encendido/apagado depende de sus interacciones con otras proteínas y su estructura real en el núcleo celular, que cambia”, dice O'Shea. "Para ver esto, necesitamos nuevas sondas que nos lleven a un gen en particular y encuentren esa aguja en un pajar y luego revelen su estructura".

Con este premio, O'Shea también está desarrollando sondas que harían precisamente eso: nanopartículas de metal codificadas genéticamente actuarán como balizas moleculares para iluminar y marcar genes de interés dentro del laberinto de ADN. Esto permitirá a los investigadores ver, por primera vez, la estructura de un gen dentro del núcleo intacto.

“Estas innovaciones tecnológicas y avances conceptuales tendrán interesantes aplicaciones que afectarán a casi toda la ciencia biomédica”, añade O'Shea. “Este programa financiará infraestructura crítica, innovación y soporte computacional para la integración, visualización y análisis de datos necesarios para interpretar los primeros atlas visuales del genoma”.

La financiación de los NIH más allá del año fiscal 2015 está sujeta a cambios en función de las asignaciones del Congreso.