Los cilios móviles van con la corriente

Abril 23, 2007

Los cilios móviles van con la corriente

Abril 23, 2007

La Jolla, CA – Los cilios, diminutas estructuras parecidas a cabellos que expulsan la mucosidad de las vías respiratorias, tienen que estar de acuerdo en la dirección del flujo de líquido para que todo se mueva. Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos descubrieron un novedoso mecanismo de dos pasos que asegura que todos los cilios laten al unísono.

Su estudio, publicado en Naturaleza, revela que durante el desarrollo embrionario temprano, los cilios apuntan más o menos en la dirección general de la parte trasera del cuerpo y comienzan a crear un flujo débil. Durante la siguiente fase de refinamiento, todos los cilios se alinean y ajustan sus velas según los vientos dominantes.

"El sesgo posterior permite que las células ciliadas produzcan un flujo de fluido direccional, que luego actúa en un ciclo de retroalimentación positiva", dice Christopher R Kintner, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Neurobiología Molecular, quien dirigió el estudio. "A medida que los cilios producen este flujo, sienten, aunque todavía no sabemos cómo, la dirección del flujo y luego se reorientan para optimizarlo".

Sus hallazgos también explican la desalineación de los cilios que se observa con frecuencia en la discinesia ciliar primaria (PCD), una enfermedad que altera el flujo ciliar. La PCD provoca infecciones respiratorias recurrentes, infecciones del oído medio, infertilidad masculina y, en casos raros, hidrocefalia.

Cada célula ciliada madura tiene hasta 200 cilios, que tienen que coordinar sus movimientos para orientar su recorrido efectivo en la misma dirección que sus compañeros de celda y todos los cilios de las células vecinas. El movimiento de los cilios es impulsado por una matriz de microtúbulos longitudinales dispuestos en 9 dobletes alrededor de un par central. Un cuerpo basal ancla estos microtúbulos dentro de la célula. Un llamado pie basal, que invariablemente apunta en la dirección del golpe efectivo, sobresale en la base de cada cilio.

Y aunque se sabe mucho sobre los detalles estructurales de los cilios, se desconoce el mecanismo a través del cual los epitelios ciliados coordinan la dirección de sus trazos. Pero antes de que Kintner y su equipo pudieran llegar al fondo de la polaridad de los cilios, tuvieron que contar con la ayuda del experto en microscopía electrónica Richard Jacobs, especialista en investigación en el laboratorio del investigador médico de Howard Hughes, Charles Stevens, profesor en el Laboratorio de Neurobiología Molecular.

En colaboración con el laboratorio de Kintner, Jacobs ayudó a desarrollar un ensayo que permitió al investigador postdoctoral y primer autor Brian Mitchell, Ph.D., determinar la polaridad de los cilios al anotar la orientación de cientos de pies basales en Xenopus larvas, cuya piel está cubierta de células multiciliadas.

Al analizar explantes de piel tomados durante el desarrollo embrionario temprano, Mitchell descubrió que, al principio, cuando las células ciliadas comienzan a diferenciarse en la piel pero aún no han generado un flujo de líquido significativo, todos los cilios apuntan aproximadamente hacia el extremo posterior de las larvas de rana. En unas pocas horas, los cilios refinan su polaridad y convergen precisamente en un eje común. Si extraía las muestras de piel antes de que se estableciera el eje anterior-posterior en las larvas, las células ciliadas no podían decidir una dirección común.

Las mutaciones en el gen DNAI1, que inmoviliza los cilios, representan alrededor del 10 por ciento de todos los casos humanos de PCD, mientras que la pérdida de Spag6 y TEKT2A/B funcionales, ambos componentes esenciales de los cilios, causan una enfermedad similar a la PCD en ratones. “Cuando apagamos estos genes en Xenopus larvae, podríamos imitar las observaciones clínicas en pacientes con PCD”, dice Mitchell.

“La polaridad de los cilios todavía está sesgada hacia la parte posterior, pero sin un flujo detectable, el proceso de refinamiento se interrumpe y no pueden reorientarse adecuadamente”, dice Kintner y agrega que “este modelo explica por qué la desorientación ciliar es tan común”. asociado con la disfunción ciliar en la PCD humana”.

Para la prueba final y más convincente, los investigadores de Salk se asociaron con expertos en el estudio del flujo en las células de los vasos sanguíneos. Con la ayuda de Julie Li, Ph.D., y el profesor Shu Chien, Ph.D., ambos del Departamento de Bioingeniería y del Instituto Whitaker de Ingeniería Biomédica de la Universidad de California en San Diego, sometieron células ciliadas a un flujo externo usando una cámara de flujo.

Sorprendentemente, estos experimentos mostraron que el flujo hace que los cilios se alineen y estén de acuerdo en una dirección común. “Mientras haya cierta polaridad en el sistema, los cilios aparentemente pueden usar el flujo para autocorregirse con el tiempo, lo que lo convierte en un sistema muy robusto”, explica Mitchell.

El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.