Apuntar a la grasa para tratar el cáncer

Apuntar a la grasa para tratar el cáncer

Investigadores y colaboradores del Instituto Salk desarrollan un nuevo tratamiento contra el cáncer que detiene la síntesis de grasa en las células y atrofia los tumores

LA JOLLA—La grasa no es solo algo que comemos: también puede estar en el corazón de un nuevo enfoque para tratar el cáncer.

Las células crean sus propias moléculas de grasa para construir sus membranas plasmáticas y otras estructuras críticas. Ahora, los investigadores del Instituto Salk, junto con colaboradores académicos y de la industria, han encontrado una manera de obstruir este proceso instrumental para sofocar el crecimiento del cáncer, detallado el 19 de septiembre de 2016 en Nature Medicine. Al igual que detener la entrega de suministros a un sitio de construcción, el enfoque detiene los componentes básicos moleculares que el cáncer necesita para crecer.

“Las células cancerosas reconfiguran su metabolismo para apoyar su división rápida”, dice el profesor Salk Rubén Shaw, cuyo laboratorio ha logrado avances significativos en el establecimiento de los vínculos entre el cáncer y los procesos metabólicos. "Debido a que las células cancerosas dependen más de la actividad de síntesis de lípidos que las células normales, pensamos que podría haber subconjuntos de cánceres sensibles a un fármaco que podría interrumpir este proceso metabólico vital".

Los investigadores habían planteado previamente la hipótesis de que interrumpir la línea de ensamblaje de lípidos de las células podría desactivar células cancerosas, pero fue solo recientemente que pudieron interrumpir el proceso y probar esta teoría. El equipo de Shaw se asoció con una empresa de biotecnología con sede en Boston, Nimbus Therapeutics, que descubre y desarrolla moléculas pequeñas con la esperanza de tratar una variedad de enfermedades, que estaban desarrollando una molécula para cerrar un jugador crítico en la síntesis de lípidos, una enzima llamada acetil-CoA. carboxilasa o ACC.

"Esto confirma que detener la síntesis de lípidos endógenos podría ser beneficioso en algunos tipos de cáncer y que los inhibidores de la enzima ACC representan una forma factible de hacerlo", dijo Rosana Kapeller, directora científica de Nimbus Therapeutics y coautora del artículo. "Hemos adoptado un enfoque novedoso de química computacional para diseñar inhibidores alostéricos de alta potencia de esta enzima difícil, y los resultados nos alientan mucho".

En múltiples y extensas pruebas a gran escala en modelos animales de cáncer y en células de cáncer de pulmón humano trasplantadas, los resultados del nuevo inhibidor de ACC, denominado ND-646, fueron mucho más prometedores de lo esperado: la masa tumoral se redujo en aproximadamente dos tercios en comparación con los animales no tratados. Y cuando los investigadores combinaron ND-646 con uno de los tratamientos comunes para el cáncer de pulmón no pequeño llamado carboplatino, la respuesta antitumoral fue aún mayor: se suprimió un espectacular 87 % de los tumores, en comparación con el 50 % con el tratamiento estándar de carboplatino solo.

Esta combinación de carboplatino (que daña el ADN, un problema para las células que se dividen rápidamente) y ND-646 (que anula el ACC y detiene la síntesis de lípidos) no pareció afectar a las células normales, aunque redujo drásticamente el crecimiento del cáncer.

"Encontramos dosis sorprendentemente bien toleradas con algunos de estos nuevos inhibidores de ACC que tienen una amplia biodisponibilidad y no deberían estar muy lejos de lo que se necesitaría para iniciar ensayos clínicos", dice el primer autor Robert Svensson, investigador asociado de Salk.

"Esta es la primera vez que alguien ha demostrado que esta enzima, ACC, es necesaria para el crecimiento de los tumores y esto representa datos convincentes que validan el concepto de poder abordar la síntesis de grasa como un enfoque novedoso contra el cáncer", agrega Shaw, quien es el titular de la cátedra William R. Brody. “Las implicaciones son que tenemos un fármaco muy prometedor para ensayos clínicos para los subtipos de cáncer de pulmón, así como para el hígado y otros tipos de cáncer. Esto representa una nueva arma en el arsenal para combatir el cáncer”.

Otros autores sobre el trabajo incluyen: Lillian J. Eichner, Matthew J. Kolar, Sonja N. Brun, Portia S. Lombardo, Jeanine L. Van Nostrand, Amanda Hutchins, Lilliana Vera, Laurie Gerken y Alan Saghatelian del Salk Institute; Jeremy Greenwood y Sathesh Bhat de Schrödinger; Geraldine Harriman, William F. Westlin y H. James Harwood Jr., de Nimbus Therapeutics; y Seth J. Parker, Martina Wallace y Christian M. Metallo de la Universidad de California, San Diego.

El trabajo fue financiado por: Los Institutos Nacionales de Salud (R01CA172229, P01CA120964), el Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, La Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust y del Departamento de Defensa.

Acerca de ND-646: Gilead Sciences, Inc. adquirió el programa de inhibidores de ACC de Nimbus en mayo de 2016, que incluye ND-646 y otros inhibidores de ACC para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y para el posible tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) y otras enfermedades. Para mayor información por favor visite www.NimbusTx.com.