"Una nueva era en la ciencia del cerebro": investigadores de Salk presentan un atlas de células cerebrales humanas

“Una nueva era en la ciencia del cerebro”: investigadores de Salk presentan un atlas de células cerebrales humanas

La nueva investigación, parte de la Iniciativa BRAIN de los NIH, allana el camino hacia el tratamiento, la prevención y la curación de los trastornos cerebrales.

LA JOLLA—Los investigadores del Instituto Salk, como parte de una colaboración más amplia con equipos de investigación de todo el mundo, analizaron más de medio millón de células cerebrales de tres cerebros humanos para ensamblar un atlas de cientos de tipos de células que componen un cerebro humano con un detalle sin precedentes. .

La investigación, publicada en un número especial de la revista Ciencia: El 13 de octubre de 2023 es la primera vez que se aplican al cerebro humano técnicas para identificar subtipos de células cerebrales originalmente desarrolladas y aplicadas en ratones.

"Estos artículos representan las primeras pruebas de si estos enfoques pueden funcionar en muestras de cerebro humano, y nos entusiasmó ver lo bien que se tradujeron", dice el profesor José Ecker, director del Laboratorio de Análisis Genómico de Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Este es realmente el comienzo de una nueva era en la ciencia del cerebro, donde podremos comprender mejor cómo se desarrolla el cerebro, envejece y se ve afectado por las enfermedades".

El nuevo trabajo es parte del Instituto Nacional de Salud Investigación del cerebro mediante el avance de la iniciativa de neurotecnologías innovadoraso La iniciativa CEREBRO, un esfuerzo lanzado en 2014 para describir la gran cantidad de células, caracterizadas por muchas técnicas diferentes, en los cerebros de los mamíferos. Salk es una de las tres instituciones becas otorgadas actuar como actores centrales en la generación de datos para la Red de Censos Celulares de la Iniciativa NIH BRAIN, BICCN.

Cada célula del cerebro humano contiene la misma secuencia de ADN, pero en diferentes tipos de células se copian diferentes genes en hebras de ARN para utilizarlos como modelos de proteínas. Esta variación definitiva en cuanto a qué proteínas se encuentran, en qué células (y en qué niveles) permite la gran diversidad de tipos de células cerebrales y la complejidad del cerebro. Saber qué células dependen de qué secuencias de ADN funcionan es fundamental no sólo para comprender cómo funciona el cerebro, sino también cómo las mutaciones en el ADN pueden causar trastornos cerebrales y, de manera relacionada, cómo tratar esos trastornos.

"Una vez que ampliemos nuestras técnicas a una gran cantidad de cerebros, podremos comenzar a abordar preguntas que no habíamos podido resolver en el pasado", dice margarita behrens, profesor de investigación en el Laboratorio de Neurobiología Computacional de Salk y co-investigador principal del nuevo trabajo.

En 2021, Ecker y Behrens lideraron el equipo de Salk que perfiló 161 tipos de células en el cerebro del ratón, basado en marcadores químicos de metilo a lo largo del ADN que especifican cuándo se activan o desactivan los genes. Este tipo de regulación del ADN, llamada metilación, es un nivel de identidad celular.

En el nuevo artículo, los investigadores utilizaron las mismas herramientas para determinar los patrones de metilación del ADN en más de 500,000 células cerebrales de 46 regiones del cerebro de tres donantes de órganos masculinos adultos sanos. Mientras que los cerebros de los ratones son en gran medida iguales de un animal a otro y contienen alrededor de 80 millones de neuronas, los cerebros humanos varían mucho más y contienen alrededor de 80 millones de neuronas. millones neuronas.

"Es un gran salto de ratones a humanos y también presenta algunos desafíos técnicos que tuvimos que superar", dice Behrens. "Pero pudimos adaptar cosas que habíamos descubierto en ratones y aún así obtener resultados de muy alta calidad con cerebros humanos".

Al mismo tiempo, los investigadores también utilizaron una segunda técnica, que analizó la estructura tridimensional de las moléculas de ADN en cada célula para obtener información adicional sobre qué secuencias de ADN se utilizan activamente. Es más probable que las células accedan a las áreas de ADN que están expuestas que a los tramos de ADN que están fuertemente plegados.

"Esta es la primera vez que observamos estas estructuras dinámicas del genoma en un nivel completamente nuevo de granularidad de tipos de células en el cerebro, y cómo esas estructuras pueden regular qué genes están activos en qué tipos de células", dice Jingtian Zhou, coautor del estudio. primer autor del nuevo artículo e investigador postdoctoral en el laboratorio de Ecker.

Otros equipos de investigación cuyo trabajo también se publica en el número especial de Ciencia: utilizaron células de los mismos tres cerebros humanos para probar sus propias técnicas de elaboración de perfiles celulares, incluido un grupo de la Universidad de California en San Diego dirigido por Bing Ren, también coautor del estudio de Ecker y Behrens. El equipo de Ren reveló un vínculo entre tipos específicos de células cerebrales y trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la enfermedad de Alzheimer y la depresión mayor. Además, el equipo desarrolló modelos de aprendizaje profundo de inteligencia artificial que predicen el riesgo de estos trastornos.

Otros grupos de la colaboración global se centraron en medir los niveles de ARN para agrupar las células en subtipos. Los grupos encontraron un alto nivel de correspondencia en cada región del cerebro entre qué genes se activaban, basándose en los estudios de ADN realizados por el equipo de Ecker y Behrens, y qué genes se transcribían en ARN.

Dado que la nueva investigación de Salk pretendía ser un estudio piloto para probar la eficacia de las técnicas en cerebros humanos, los investigadores dicen que aún no pueden sacar conclusiones sobre cuántos tipos de células podrían descubrir en el cerebro humano o cómo esos tipos difieren entre sí. ratones y humanos.

"El potencial de encontrar tipos de células únicos en humanos que no vemos en ratones es realmente emocionante", dice Wei Tian, ​​coautor del nuevo artículo y científico del laboratorio de Ecker. "Hemos logrado avances sorprendentes, pero siempre hay más preguntas que hacer".

En 2022, la NIH Brain Initiative lanzó una nueva Red de Atlas Celular de la Iniciativa BRAIN (BICAN), que dará seguimiento a los esfuerzos de BICCN. En Salk, un nuevo Centro de Atlas Multiómico de Células Cerebrales Humanas financiado a través de BICAN tiene como objetivo estudiar células de más de una docena de cerebros humanos y plantear preguntas sobre cómo cambia el cerebro durante el desarrollo, a lo largo de la vida de las personas y con las enfermedades. Ese trabajo más detallado en un mayor número de cerebros, afirma Ecker, allanará el camino hacia una mejor comprensión de cómo ciertos tipos de células cerebrales fallan en los trastornos y enfermedades cerebrales.

"Queremos tener una comprensión completa del cerebro a lo largo de la vida para poder identificar exactamente cuándo, cómo y en qué tipos de células las cosas van mal con la enfermedad, y potencialmente prevenir o revertir esos cambios dañinos", dice Ecker.

Vea el paquete completo en papel de la Iniciativa BRAIN esta página, incluida la investigación de colaboradores de todo el mundo.

Otros autores del artículo son Anna Bartlett, Qiurui Zeng, Hanqing Liu, Rosa G. Castanon, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Cynthia Valadon, Andrew Aldridge, Joseph R. Nery, Huaming Chen, Jiaying Xu, Nicholas D. Johnson, Jacinta Lucero. , Julia K. Osteen, Nora Emerson, Jon Rink, Jasper Lee, Michelle Liem, Naomi Claffey y Caz O'Connor de Salk; Yang Li y Bing Ren del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de UC San Diego; Kimberly Siletti y Sten Linnarsson del Instituto Karolinska; Anna Marie Yanny, Julie Nyhus, Nick Dee, Tamara Casper, Nadiya Shapovalova, Daniel Hirschstein, Rebecca Hodge, Boaz P. Levi y Ed Lein del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro; y C. Dirk Keene de la Universidad de Washington.

El trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental (U01MH121282, UM1 MH130994, NIMH U01MH114812), la Iniciativa BRAIN de los Institutos Nacionales de Salud (NCI CCSG: P30 014195), Nancy and Buster Alvord Endowment y Howard Hughes Medical. Instituto.

DOI: 10.1126/ciencia.adf5357