Un sistema de eliminación de ADN defectuoso causa inflamación

Un sistema de eliminación de ADN defectuoso causa inflamación

Los científicos de Salk describen la vía de inflamación de las células de ratón desde el estrés mitocondrial hasta la fuga de endosomas y la iniciación del sistema inmunológico, revelando nuevos objetivos terapéuticos potenciales para reducir la inflamación en el envejecimiento y las enfermedades.

LA JOLLA—Las células del cuerpo humano contienen mitocondrias generadoras de energía, cada una con su propio ADNmt, un conjunto único de instrucciones genéticas completamente separadas del ADN nuclear de la célula que las mitocondrias utilizan para crear energía vital. Cuando el ADNmt permanece donde pertenece (dentro de las mitocondrias), mantiene la salud tanto mitocondrial como celular, pero cuando va a donde no pertenece, puede iniciar una respuesta inmune que promueve la inflamación.

Ahora, los científicos y colaboradores de Salk en UC San Diego han descubierto un nuevo mecanismo utilizado para eliminar el ADNmt que funciona incorrectamente desde el interior hacia el exterior de las mitocondrias. Cuando esto sucede, el ADNmt se marca como ADN extraño y activa una vía celular normalmente utilizada para promover la inflamación y eliminar patógenos de la célula, como los virus.

Los resultados, publicados en Nature Cell Biology el 8 de febrero de 2024, ofrecen muchos objetivos terapéuticos nuevos para interrumpir la vía inflamatoria y, por lo tanto, mitigar la inflamación durante el envejecimiento y enfermedades como el lupus o la artritis reumatoide.

"Sabíamos que el ADNmt estaba escapando de las mitocondrias, pero aún no estaba claro cómo", dice el profesor coautor principal y coautor Geraldine Shadel, director del Centro de Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento de San Diego-Nathan Shock y titular de la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas en Salk. "Utilizando enfoques de biología celular y de imágenes, podemos rastrear los pasos de la vía para sacar el ADNmt de las mitocondrias, a los que ahora podemos intentar dirigirnos con intervenciones terapéuticas para, con suerte, prevenir la inflamación resultante".

Una de las formas en que nuestras células responden al daño y la infección es con lo que se conoce como sistema inmunológico innato. Si bien la respuesta inmune innata es la primera línea de defensa contra los virus, también puede responder a moléculas que produce el cuerpo y que simplemente se parecen a los patógenos, incluido el ADNmt mal colocado. Esta respuesta puede provocar inflamación crónica y contribuir a las enfermedades y el envejecimiento humanos.

Los científicos han estado trabajando para descubrir cómo el ADNmt abandona las mitocondrias y desencadena la respuesta inmune innata, pero las vías previamente caracterizadas no se aplicaban a las condiciones de estrés únicas del ADNmt que el equipo de Salk estaba investigando. Entonces, recurrieron a sofisticadas técnicas de imágenes para recopilar pistas sobre dónde y cuándo las cosas iban mal en esas mitocondrias.

"Tuvimos un gran avance cuando vimos que el ADNmt estaba dentro de una misteriosa estructura de membrana una vez que salió de las mitocondrias; después de ensamblar todas las piezas del rompecabezas, nos dimos cuenta de que la estructura era un endosoma", dice el primer autor. laura newmann, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Shadel y actual profesor asistente en la Universidad de Virginia. "Ese descubrimiento finalmente nos llevó a darnos cuenta de que se estaba eliminando el ADNmt y, en el proceso, parte de él se estaba filtrando".

El equipo descubrió un proceso que comenzó con un mal funcionamiento en la replicación del ADNmt que provocó que masas de proteínas que contienen ADNmt llamadas nucleoides se acumularan dentro de las mitocondrias. Al darse cuenta de este mal funcionamiento, la célula comienza a eliminar los nucleoides que detienen la replicación transportándolos a los endosomas, una colección de orgánulos que clasifican y envían material celular para su eliminación permanente. El endosoma se sobrecarga con estos nucleoides, se produce una fuga y el ADNmt de repente se suelta en la célula. La célula detecta ese ADNmt como ADN extraño (de la misma manera que detecta el ADN de un virus) e inicia la vía cGAS-STING que detecta el ADN para causar inflamación.

"Utilizando nuestras herramientas de imágenes de vanguardia para sondear la dinámica de las mitocondrias y la liberación de ADNmt, hemos descubierto un mecanismo de liberación completamente novedoso para el ADNmt", dice el coautor correspondiente Uri Manor, ex director del Waitt Advanced Biophotonics Core en Salk y actual profesor asistente. en la Universidad de California en San Diego. "Hay tantas preguntas de seguimiento que estamos ansiosos por hacer, como cómo otras interacciones entre orgánulos controlan las vías inmunes innatas, cómo los diferentes tipos de células liberan ADNmt y cómo podemos abordar esta nueva vía para reducir la inflamación durante la enfermedad y el envejecimiento".

Los investigadores esperan mapear más de esta complicada vía de eliminación de ADNmt y activación inmune, incluidas las circunstancias biológicas (como la disfunción de replicación del ADNmt y la infección viral) que se requieren para iniciar la vía y qué efectos posteriores pueden haber en la salud humana. También ven una oportunidad para la innovación terapéutica utilizando esta vía, que representa un nuevo objetivo celular para reducir la inflamación.

Otros autores incluyen a Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha y Ricardo Rodríguez-Enríquez de Salk; Danielle Grotjahn y Michaela Medina del Instituto de Investigación Scripps; Marie-Ève ​​Tremblay de la Universidad de Victoria en Canadá; Joshua Chevez de UC San Diego; e Ian Lemersal del Instituto de Inmunología de La Jolla.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 y 5R00CA245187-04S1), un premio de la Iniciativa Allen-AHA en salud cerebral y deterioro cognitivo (19PA BH134610000H), una Fundación Nacional de Ciencias Premio NeuroNex (2014862), Premio al Científico de Imágenes de la Iniciativa Chan-Zuckerberg, Fundación LIFE, Beca postdoctoral de la Fundación George E. Hewitt para Investigación Médica, Beca postdoctoral de la Fundación Paul F. Glenn para Investigación Médica, Premio Académico Postdoctoral del Fondo Salk Pioneer, Waitt Fundación, Centro de Imágenes Celulares y Moleculares de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, una Cátedra de Investigación de Canadá (Nivel 2) en Neurobiología del Envejecimiento y la Cognición, y un Fondo de Líderes John R. Evans de la Fundación Canadá para la Innovación (subvención 39965).

DOI: 10.1038/s41556-023-01343-1