El “superpotenciador” potencia el crecimiento del tumor pancreático

El “superpotenciador” potencia el crecimiento del tumor pancreático

Los investigadores de Salk identificaron un nuevo conjunto de moléculas que impulsan el crecimiento de líneas celulares de cáncer de páncreas humano, lo que podría conducir a nuevos objetivos terapéuticos.

LA JOLLA—Los cánceres de páncreas se encuentran entre los tipos de tumores más agresivos y mortales y, durante años, los investigadores han luchado por desarrollar medicamentos eficaces contra los tumores. Ahora, los investigadores de Salk han identificado un nuevo conjunto de moléculas que impulsan el crecimiento de tumores en el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), el tipo más común de cáncer de páncreas.

La nueva investigación, publicada en Nature Communications del 6 de septiembre de 2023, explica cómo ciertas mutaciones genéticas desencadenan un crecimiento descontrolado en el cáncer de páncreas al activar un "superpotenciador" que activa otros genes. También demostró la eficacia de un nuevo fármaco que frena el crecimiento del cáncer de páncreas al bloquear los efectos de ese superpotenciador.

"Esta es la primera vez que alguien analiza con tanto detalle el papel de los superpotenciadores en el cáncer de páncreas", dice el autor principal y profesor Salk. ronald evans, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk. "El descubrimiento de este superpotenciador nos brinda una visión básica del PDAC y una nueva forma de pensar en las terapias".

Los potenciadores son regiones del ADN que, cuando se unen a proteínas, estimulan la expresión de genes. Esto da como resultado niveles más altos de los productos proteicos de esos genes. Los superpotenciadores son el tipo de potenciador más activo y pueden identificarse por sus etiquetas moleculares únicas. Debido a que los superpotenciadores pueden activar simultáneamente y poderosamente muchos genes, pueden cambiar rápidamente el estado de una célula, activando programas celulares para estimular un crecimiento rápido o cambiar la identidad de la célula, por ejemplo.

En el nuevo trabajo, el equipo de Evans analizó 16 líneas celulares diferentes de cáncer de páncreas humano e identificó cientos de superpotenciadores diferentes. Identificaron uno, asociado con el gen hnRNPF, que era mucho más activo en las células de cáncer de páncreas que en las células sanas. Luego, a través de una serie de experimentos, el grupo mostró cómo hnRNPF desencadena una cascada de eventos que conducen a un aumento en la cantidad de proteínas que producen las células en general.

"Está bien establecido que las células cancerosas regulan positivamente la producción de proteínas para impulsar su rápido crecimiento", dice la primera autora Corina Antal, profesora asistente de farmacología en la Facultad de Medicina de UC San Diego, quien dirigió el trabajo como investigadora postdoctoral en el laboratorio de Evans. . "Ahora hemos identificado cómo las células regulan este proceso a nivel de superpotenciador".

Los investigadores continuaron demostrando que, al eliminar el superpotenciador o el gen hnRNPF en las líneas celulares, podían retardar el crecimiento de las células de cáncer de páncreas en más de un 80 por ciento.

También descubrieron que un fármaco experimental dirigido a Prmt1, una de las proteínas afectadas por la activación de hnRNPF, podría detener el crecimiento de tumores pancreáticos aislados en el laboratorio y el crecimiento de tumores pancreáticos en ratones.

"Nos entusiasmó descubrir que no hay mucha redundancia en esta vía de súper potenciador, lo que significa que podría haber múltiples formas de impactarla con terapias", dice Michael Downes, científico senior de Salk. "Si interrumpes esta red en cualquier momento, tienes el mismo efecto de bloquear el crecimiento celular".

Además, el equipo descubrió que Myc, un gen relacionado con el cáncer que está mutado en muchos cánceres, incluido el cáncer de páncreas, puede activar el superpotenciador hnRNPF. Ha sido difícil desarrollar fármacos que bloqueen eficazmente Myc, y los nuevos resultados sugieren una forma completamente diferente de detener los efectos de estas mutaciones de Myc: apuntando a la vía activada por el superpotenciador.

Finalmente, los investigadores probaron células de un paciente con cáncer de páncreas y descubrieron que el superpotenciador hnRNPF estaba activo en estas células.

"Estos resultados demuestran claramente que este superpotenciador es relevante en humanos e incluso podría usarse como marcador para monitorear la progresión del cáncer de páncreas", dice Evans, presidente de Biología Molecular y del Desarrollo de March of Dimes.

Se necesita más trabajo para descubrir si los fármacos dirigidos al superpotenciador o a moléculas relacionadas podrían ser útiles para tratar el cáncer de páncreas en pacientes.

Otros autores del artículo son Tae Gyu Oh, Nasun Hah, Jan C. Lumibao, Morgan L. Truitt, Gabriela Estepa, Ester Banayo, Senada Bashi, Jolene K. Diedrich, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins y Dannielle D. Inglés de Salk; Stefan Aigner, En-Ching Luo, Brian A. Yee, Hervé Tiriac, Katherine L. Rothamel, Zhang Cheng, Henry Jiao, Allen Wang, Edgar Esparza, Jasmine R. Mueller, Andrew M. Lowy y Gene W. Yeo de UC San Diego; Tania Campos, Nicole M. Sodir y Gerard I. Evan del Instituto Francis Crick; Elizabeth Lenkiewicz y Michael T. Barrett de Mayo Clinic; Rubén Muñoz, Erkut Borazanci, Daniel Von Hoff y Haiyong Han del Instituto de Investigación de Genómica Traslacional; Cory R. Fraser del Instituto de Investigación HonorHealth; David Propper de la Universidad Queen Mary de Londres; y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Damon Runyon para la Investigación del Cáncer (DRG-2244-16), los Institutos Nacionales de Salud (5T32CA009370, HL088093, HG004659, HG009889, CA155620, P01 CA265762-01A1, P42ES010337, R01DK057978), la Fundación Lustgarten , la Fundación Don y Lorraine Freeberg, la Fundación David C. Copley, Cancer Research UK (A12077), una beca de investigación SU2C-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Dream Team (SU2C-AACR-DT-20-16), una beca para estudiantes de posgrado para estudios en el extranjero del gobierno taiwanés, la Fundación Alexandrina McAfee, la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de Páncreas (122215393-02), un Premio al Investigador de la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman y Stand Up To Cancer (SU2C) apoyado por Merck. Beca de investigación Catalyst (IWOV-OGC-SCIENTISTS.FID144019).

DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6