Nuevo mecanismo 'de arriba hacia abajo' rediseña regiones cerebrales en desarrollo

Nuevo mecanismo 'de arriba hacia abajo' rediseña regiones cerebrales en desarrollo

Los hallazgos de Salk sobre el desarrollo del cerebro pueden arrojar luz sobre trastornos neurológicos como el autismo

LA JOLLA, CA—dennis o'leary del Instituto Salk fue el primer científico en demostrar que la arquitectura funcional básica de la corteza, la parte más grande del cerebro humano, estaba determinada genéticamente durante el desarrollo. Pero como sucede con tanta frecuencia en la ciencia, responder una pregunta abrió muchas otras. O'Leary se preguntó qué pasaría si el diseño de la corteza no fuera fijo. ¿Qué pasaría si se cambiara?

En la edición de agosto de Nature Neuroscience, O'Leary, titular de la Cátedra Vincent J. Coates de Neurobiología Molecular en Salk, y Andreas Zembrzycki, investigador postdoctoral en su laboratorio, demuestran que es posible alterar el diseño cortical, y que esta alteración produce cambios significativos en partes del cerebro que conectan con la corteza y definen sus propiedades funcionales. Estos mecanismos pueden estar en el corazón de los problemas de desarrollo neuronal, como desórdenes del espectro autista (TEA).

Los receptores de los sentidos distribuidos sobre la superficie del cuerpo están representados en mapas sensoriales correspondientes en la corteza somatosensorial (S1).

Al igual que en la ilustración del "Homúnculo" de Penfield, su tamaño en S1 está dictado por el número y la densidad de los receptores sensoriales y los nervios que conectan cada parte del cuerpo con S1, en lugar del tamaño de la parte del cuerpo. Un “Mouseunculus” (WT) normal contiene mapas muy ampliados que representan la cara y los bigotes.

En animales que carecen de Pax6 en la neocorteza (cKO), todos los mapas corporales son muy pequeños e incompletos, lo que da como resultado un "Mouseunculus" muy distorsionado que esquematiza la somatosensación anormal en estos ratones.

Imagen: Cortesía de Andreas Zembrzycki y Jamie Simon, Instituto Salk de Estudios Biológicos

La corteza humana está involucrada en funciones superiores como la percepción sensorial, el razonamiento espacial, el pensamiento consciente y el lenguaje. Todos los mamíferos tienen áreas en la corteza que procesan los sentidos, pero las tienen en diferentes proporciones. Los ratones, el animal de laboratorio favorito, son nocturnos, por lo que tienen una gran área somatosensorial (S1) en la corteza, responsable de la somatosensación, o sensaciones del cuerpo que incluyen el tacto, el dolor, la temperatura y la propiocepción.

“El diseño del área de la corteza se relaciona directamente con el estilo de vida de un animal”, dice Zembrzycki. “Las áreas son más grandes o más pequeñas según las necesidades funcionales del animal, no el tamaño físico de las partes del cuerpo de las que reciben información”.

Incluso con tamaños relativos a otras especies establecidas, las áreas en la corteza de los humanos pueden diferir mucho entre los individuos. Tales variaciones pueden explicar por qué algunas personas parecen ser naturalmente mejores en ciertas tareas de percepción, como golpear una pelota de béisbol o detectar los detalles de las ilusiones visuales. En pacientes con trastornos neurológicos, existe una gama aún más amplia de diferencias.

Las neuronas de S1 están dispuestas en grupos funcionales denominados mapas corporales según la densidad de las terminaciones nerviosas de la piel; por lo tanto, hay un grupo más grande de neuronas dedicadas a la piel de la cara que a la piel de las piernas. El neurocirujano Wilder Penfield ilustró esta idea como un "homúnculo sensorial", una caricatura de partes del cuerpo de tamaño desproporcionado que se arquean sobre la corteza. Los ratones tienen un "unculo de ratón" similar en su corteza en el que el mapa corporal de los bigotes faciales está muy agrandado.

Estos mapas perceptivos no están establecidos para la vida. Por ejemplo, si la inervación de una parte del cuerpo disminuye temprano en la vida durante un período crítico, su mapa puede reducirse, mientras que otras partes del mapa del cuerpo pueden crecer en compensación. Esta es una versión de "plasticidad de abajo hacia arriba", en la que la experiencia externa afecta los mapas corporales en el cerebro.

Desde la izquierda: los científicos de Salk Dennis DM O'Leary y Andreas Zembrzycki

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Para estudiar la disposición cortical, El equipo de O'Leary alteró un gen regulador, Pax6, en la corteza en ratones. En respuesta, S1 se hizo mucho más pequeño, lo que demuestra que Pax6 regula su desarrollo. Descubrieron que la contracción en S1 afectó posteriormente a otras regiones del cerebro que alimentan la información sensorial a la corteza, pero, lo que es más interesante, también alteró los mapas corporales en estas regiones cerebrales subcorticales, anulando la idea de que, una vez establecidas, estas regiones cerebrales solo podían ser cambiado por la experiencia externa. Llamaron a este fenómeno previamente desconocido "plasticidad de arriba hacia abajo".

“La plasticidad de arriba hacia abajo complementa de manera inversa la bien conocida plasticidad de abajo hacia arriba inducida por la privación sensorial”, dice O'Leary.

Normalmente, el mapa corporal en la corteza S1 refleja mapas corporales similares en el tálamo, la principal estación de conmutación de información sensorial, que transmite la somatosensación desde la periferia del cuerpo a la corteza S1 a través de "cables" neurales salientes conocidos como axones. En la plasticidad de arriba hacia abajo recientemente descubierta, cuando S1 se hizo más pequeño, el tálamo sensorial que lo alimenta también se reduce posteriormente en tamaño.

Pero la historia tiene un giro más intrigante. “Según nuestro conocimiento actual sobre el desarrollo de los circuitos sensoriales, anticipamos que todas las representaciones corporales en S1 se verían igualmente afectadas cuando S1 se hiciera más pequeño”, dice O'Leary. “Fue una sorpresa para nosotros que no solo el mapa del cuerpo era más pequeño, sino que algunas partes faltaban por completo. La eliminación específica de partes del mapa corporal está controlada por una competencia exagerada por los recursos corticales dictada por el tamaño de S1 y que se desarrolla entre las conexiones de las neuronas talámicas que forman estos mapas en la corteza".

“Para ponerlo en términos sencillos, 'si duermes, pierdes'”, agrega Zembrzycki. “Los axones que se diferencian más tarde se excluyen preferentemente del S1 más pequeño, lo que lleva a la eliminación específica de las partes del cuerpo que representan”.

“El punto esencial sobre la plasticidad de arriba hacia abajo es que alterar el tamaño y el patrón de la corteza sensorial da como resultado alteraciones coincidentes en el tálamo sensorial a través de la muerte selectiva de las neuronas talámicas que normalmente representarían partes del cuerpo ausentes de S1”, agrega Zembrzycki. “Por lo tanto, una parte posterior del cerebro se rediseña para que coincida con la arquitectura en S1, lo que da como resultado un cableado aberrante del cerebro que tiene implicaciones importantes para la percepción y la función sensorial. Por ejemplo, los autistas tienen anormalidades muy fuertes al tocar y otras características de la somatosensación”.

O'Leary y Zembrzycki creen que este proceso proporciona información importante sobre el desarrollo del autismo y otros trastornos neurales. “Una de las características del cerebro autista en las primeras etapas del desarrollo es que el perfil del área parece ser anormal, por ejemplo, la corteza frontal se agranda, mientras que la corteza en general mantiene su tamaño normal”, dice O'Leary. “Está implícito entonces que otras áreas corticales ubicadas detrás de las áreas frontales, como S1, se reducirían en tamaño, y el tálamo exhibiría defectos que coinciden con los de la corteza sensorial, como se ha demostrado en el caso de los pacientes autistas”.

Otros investigadores del estudio fueron Shen-Ju Chou del Instituto Salk y Ruth Ashery-Padan y Anastassia Stoykova del Instituto Max Planck de Química Biofísica, Gotinga, Alemania.

Este trabajo fue apoyado por la Los Institutos Nacionales de Salud y del Cátedra Vincent J. Coates de Neurobiología Molecular.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

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