Los virus del resfriado señalan el camino hacia nuevas terapias contra el cáncer

Los virus del resfriado señalan el camino hacia nuevas terapias contra el cáncer

Los hallazgos de Salk sobre las proteínas del virus del resfriado pueden impulsar nuevos tratamientos contra el cáncer

LA JOLLA, CA—Los virus del resfriado generalmente tienen mala reputación, que sin duda se la han ganado, pero los nuevos hallazgos de un equipo de científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos sugieren que estos virus también podrían ser un aliado valioso en la lucha contra el cáncer. .

El adenovirus, un tipo de virus del resfriado, ha desarrollado herramientas moleculares (proteínas) que le permiten secuestrar la maquinaria molecular de una célula, incluidas las grandes máquinas celulares involucradas en el crecimiento, la replicación y la supresión del cáncer. Los científicos de Salk identificaron la construcción de estas armas moleculares y descubrieron que se unen en largas cadenas (polímeros) para formar una red tridimensional dentro de las células que atrapa y domina a los centinelas celulares involucrados en el crecimiento y la supresión del cáncer. Los hallazgos, publicados el 11 de octubre en Celular, sugieren una nueva vía para desarrollar terapias contra el cáncer imitando las estrategias empleadas por los virus.

“El cáncer fue una vez una caja negra”, dice Clodagh O'Shea, profesor asistente en Salk's Laboratorio de Biología Molecular y Celular, quien dirigió el estudio. “La clave que abrió esa caja fue revelar las interacciones entre las proteínas del virus tumoral de ADN pequeño y los complejos supresores de tumores celulares. Pero sin conocer la estructura de las proteínas que utilizan para atacar las células, no sabíamos cómo estas pequeñas armas ganan a los supresores de tumores mucho más grandes".

El equipo de O'Shea estudió E4-ORF3, una proteína cancerígena codificada por adenovirus, que evita que la proteína supresora de tumores p53 se una a sus genes diana. Conocido como el "guardián del genoma", p53 normalmente suprime los tumores al hacer que las células con daño en el ADN, un sello distintivo del cáncer, se autodestruyan. La vía supresora de tumores p53 está inactiva en casi todos los cánceres humanos, lo que permite que las células cancerosas escapen a los controles de crecimiento normales. De manera similar, al inactivar p53, la proteína E4-ORF3 permite que la replicación de adenovirus en células humanas infectadas no se controle.

Los investigadores de Salk descubrieron que una pequeña proteína producida por los virus del resfriado desactiva grandes máquinas celulares involucradas en el crecimiento, la replicación y el cáncer.

Estas proteínas logran esto al formar una red tridimensional dentro del núcleo de una célula (amarillo) que atrapa estos componentes. Los hallazgos señalan el camino hacia nuevas formas de atacar y destruir los tumores.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Hace dos años, O'Shea descubrió que E4-ORF3 despeja el camino para que proliferen los adenovirus al desactivar los genes que ayudan a la célula a defenderse contra el virus. "Literalmente crea archivos zip de genes diana p53 comprimiéndolos hasta que ya no se pueden leer", explica.

E4-ORF3 se autoensambla dentro de las células en una estructura desordenada similar a una red que captura e inactiva diferentes complejos de proteínas supresoras de tumores. Horng Ou, investigador postdoctoral en el laboratorio de O'Shea, dice que E4-ORF3 es inusual. “No se parece a ninguna proteína conocida que ensamble polímeros o que funcione en vías supresoras de tumores celulares”, dice. “La mayoría de los polímeros y filamentos celulares forman cadenas uniformes y rígidas. Pero E4-ORF3 es la navaja suiza del virus: se ensambla en algo que es muy versátil. Tiene la capacidad de construirse en todo tipo de formas y tamaños diferentes que pueden capturar y desactivar las muchas defensas de una célula huésped”.

En colaboración con científicos de la Centro Nacional de Investigación en Microscopía e Imágenes de la Universidad de California, San Diego, dirigido por Mark Ellisman, director del centro, el equipo de O'Shea usó nuevas técnicas para revelar la ultraestructura del notable polímero que E4-ORF3 ensambla en el núcleo, algo que anteriormente había resultado difícil ya que el polímero es efectivamente invisible usando microscopía electrónica convencional. . “Lo que ves es el polímero E4-ORF3 doblándose, tejiéndose y retorciéndose a través del núcleo”, dice ella. "Parece tener un único patrón repetitivo y crea una matriz que captura varios supresores de tumores diferentes y silencia los genes diana p53".

Inicialmente, E4-ORF3 forma un dímero, formado por solo dos subunidades. De esta forma, E4-ORF3 ignora en gran medida sus objetivos celulares. Los investigadores teorizaron que cuando E4-ORF3 se ensambla en un polímero, sin embargo, se une a los objetivos supresores de tumores de manera mucho más agresiva. Para probar esta teoría, fusionaron genéticamente mutantes de polímero E4-ORF3 con lamina, una proteína celular que ensambla filamentos intermedios que brindan estabilidad y fuerza a las células. Demostraron que la proteína de fusión lamin-E4-ORF3 se ensambló en superestructuras cilíndricas en el núcleo que se unen y alteran la PML, un complejo proteico que suprime los tumores.

Los hallazgos de Salk pueden ayudar a los científicos a desarrollar moléculas pequeñas, la base de la gran mayoría de las investigaciones actuales.
Medicamentos: capaces de destruir tumores al unirse y romper componentes celulares grandes y complejos que permiten que las células cancerosas crezcan y se propaguen. Comprender cómo los virus vencen a las células sanas también puede ayudar a los científicos a diseñar virus que destruyen tumores, lo que ofrece una terapia contra el cáncer nueva y potencialmente perpetua. Dichos virus modificados destruirían solo las células cancerosas, porque solo podrían replicarse en células en las que se haya desactivado el supresor de tumores p53. Cuando se destruye una célula cancerosa, liberaría copias adicionales de los virus modificados, que buscarían y matarían las células cancerosas restantes que se han propagado por todo el cuerpo.

La ingeniería de estos virus requiere desactivar la capacidad de la proteína E4-ORF3 para inactivar p53 en células sanas; de lo contrario, el virus podría destruir células sanas y células cancerosas. Al mismo tiempo, E4-ORF3 tiene ciertas funciones importantes al permitir que el virus se replique en primer lugar, por lo que no se puede eliminar por completo del arsenal del virus. Por lo tanto, el trabajo del investigador de Salk para comprender la estructura, las funciones y las interacciones precisas de la proteína es crucial para diseñar virus en los que las capacidades de E4-ORF3 se hayan modificado con precisión.

Otros investigadores del estudio fueron Witek Kwiatkowski, Katherine Blain, Hannah Land, Conrado Soria, Colin Powers, James Fitzpatrick, Jeff Long y Senyon Choe del Instituto Salk; Thomas Deerinck, Andrew Noske, Xiaokun Shu y Roger Tsien de la Universidad de California, San Diego; y Andrew May de Fluidigm.

El trabajo fue apoyado por el Los Institutos Nacionales de Salud, Asociación Americana de Cáncer, Fundación Sontag, la Fundación Arnold y Mabel Beckmany la Fundación Anna Fuller.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.