Los tumores cerebrales agresivos pueden originarse a partir de una variedad de células del sistema nervioso

Los tumores cerebrales agresivos pueden originarse a partir de una variedad de células del sistema nervioso

El descubrimiento de Salk puede ayudar a los médicos a retrasar la progresión y la recurrencia del cáncer cerebral

LA JOLLA, CA—Los científicos han creído durante mucho tiempo que el glioblastoma multiforme (GBM), el tipo de tumor cerebral primario más agresivo, comienza en las células gliales que forman el tejido de soporte en el cerebro o en las células madre neurales. En un artículo publicado el 18 de octubre en Ciencia:Sin embargo, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han descubierto que los tumores pueden originarse a partir de otros tipos de células diferenciadas en el sistema nervioso, incluidas las neuronas corticales.

GBM es uno de los tumores cerebrales más devastadores que pueden afectar a los humanos. A pesar de los avances en el análisis y la clasificación genéticos, el pronóstico de estos tumores sigue siendo malo y la mayoría de los pacientes mueren dentro de uno o dos años del diagnóstico. Los hallazgos del investigador de Salk ofrecen una explicación para la recurrencia de GBM después del tratamiento y sugieren nuevos objetivos potenciales para tratar estos tumores cerebrales mortales.

De izquierda a derecha: la investigadora posdoctoral Dinorah Friedmann-Morvinski y
Inder Verma, profesor del Laboratorio de Genética de Salk.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Una de las razones de la falta de avances clínicos en GBM ha sido la comprensión insuficiente de los mecanismos subyacentes por los cuales estos tumores se originan y progresan”, dice Inder Verma, profesor en Salk's Laboratorio de Genética y la Cátedra Irwin y Joan Jacobs en Ciencias de la Vida Ejemplares.

Para comprender mejor este proceso, el equipo de Verma aprovechó el poder de los virus modificados, llamados lentivirus, para desactivar poderosos genes supresores de tumores que regulan el crecimiento de las células e inhiben el desarrollo de tumores. Con estos supresores de tumores desactivados, las células cancerosas tienen rienda suelta para crecer sin control.

Para hacer eso, Verma y sus colegas unieron pequeñas moléculas de ARN, conocidas como ARN de horquilla corta, a los virus modificados y las inyectaron directamente en muy pocas células en el cerebro de ratones modificados genéticamente que expresan una enzima conocida como CRE específicamente en neuronas, astrocitos. o células madre neurales. Los virus modificados se dirigen a dos genes, la neurofibromatosis 1 (NF1) y p53, que, cuando mutan, están implicados en gliomas graves como GBM. Usando técnicas analíticas sofisticadas, descubrieron que las neuronas convertidas genéticamente por los lentivirus que también producen proteína fluorescente verde (GFP) como marcador para rastrear la progresión de los tumores son capaces de formar gliomas malignos.

El azul, el verde, el rojo y el amarillo en esta imagen indican que estas neuronas están produciendo proteínas típicas de las células nerviosas inmaduras, evidencia de que han vuelto a un estado similar al de las células madre. Los científicos de Salk descubrieron que las neuronas corticales maduras son capaces de volver a este estado inmaduro y convertirse en un tipo agresivo de tumor cerebral que anteriormente se pensaba que solo se desarrollaba a partir de células madre neurales o glía, otro tipo de célula en el cerebro.

Imagen: Cortesía de Dinorah Friedmann-Morvinski

Debido a que el origen de los glioblastomas de las neuronas no se ha informado previamente, los científicos de Salk proporcionaron más evidencia de que estos oncogenes pueden transformar las neuronas maduras al aislar las neuronas corticales de ratones modificados genéticamente y transducirlas con uno de los lentivirus. Las neuronas que se trasplantaron nuevamente a los ratones desarrollaron los mismos tumores que los del laboratorio.

“Nuestros hallazgos”, dice la autora principal Dinorah Friedmann-Morvinski, investigadora postdoctoral en el Laboratorio de Genética, “sugieren que, cuando dos genes críticos, NF-1 y p53, están desactivados, las células maduras y diferenciadas adquieren la capacidad de reprogramarse [ desdiferenciarse] a un estado similar al de una célula neuroprogenitora, que no solo puede mantener su plasticidad, sino que también da lugar a la variedad de células observadas en los gliomas malignos”.

Si los científicos pueden bloquear el proceso de desdiferenciación o proliferación de células neuroprogenitoras desdiferenciadas, es posible que puedan detener la progresión del tumor. Eso es importante en una enfermedad agresiva como GBM debido a su alta tasa de recurrencia.

“Nuestros resultados ofrecen una explicación de la recurrencia de los gliomas después del tratamiento”, dice Verma, “porque cualquier célula tumoral que no se erradique puede seguir proliferando e inducir la formación de tumores, perpetuando así el ciclo de replicación celular continua para formar gliomas malignos”.

Los científicos dicen que los tumores en su modelo de ratón son similares a los GBM que afectan a los humanos. Debido a que tienen la misma patología y firma genética característica, los científicos pueden estudiar terapias potenciales en ratones que, en teoría, deberían funcionar en humanos. Si bien es posible que no erradiquen GBM, estas terapias pueden retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Otros investigadores del estudio fueron Eugene Ke, Yasushi Soda, Tomotoshi Marumoto y Oded Singer del Instituto Salk; y Eric Bushong y Mark Ellisman de la Universidad de California, San Diego.

El trabajo fue apoyado por el Los Institutos Nacionales de Salud, Ipsen/biomedida, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación HN y Frances C. Berger, y la Centro Nacional de Recursos para la Investigación.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.