Los investigadores de Salk trazan la epigenómica de las células madre que imitan el desarrollo humano temprano

Los investigadores de Salk trazan la epigenómica de las células madre que imitan el desarrollo humano temprano

El estudio colaborativo ayudará a superar los obstáculos para el uso de células madre para tratar enfermedades y lesiones

LA JOLLA, CA—Los científicos saben desde hace mucho tiempo que los mecanismos de control conocidos colectivamente como "epigenética" juegan un papel fundamental en el desarrollo humano, pero no sabían con precisión cómo las alteraciones en esta capa adicional de instrucciones bioquímicas en el ADN contribuyen al desarrollo.

Ahora, en el primer análisis integral de los cambios epigenéticos que ocurren durante el desarrollo, un grupo multiinstitucional de científicos, incluidos varios del Instituto Salk de Estudios Biológicos, descubrió cómo las modificaciones en los marcadores epigenéticos clave influyen en las células madre embrionarias humanas a medida que se diferencian en células especializadas en el cuerpo. Los hallazgos fueron publicados el 9 de mayo de 2013 en Celular.

"Nuestros hallazgos nos ayudan a comprender los procesos que ocurren durante el desarrollo humano temprano y la diferenciación de una célula madre en células especializadas, que finalmente forman tejidos en el cuerpo", dice el coautor principal. José R. Ecker, profesor y director de Salk's Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Plantas y titular de la Cátedra Salk International Council en Genética.

José R. Ecker
Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Plantas
Investigador del Instituto Médico Howard Hughes y de la Fundación Gordon y Betty Moore
Presidente del Consejo Internacional de Salk en Genética

Imágenes: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los científicos han establecido que el programa de expresión génica codificado en el ADN lo llevan a cabo proteínas que se unen a genes reguladores y modulan la expresión génica en respuesta a señales ambientales. La evidencia creciente ahora muestra que el mantenimiento de este proceso depende de marcas epigenéticas como la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina, procesos bioquímicos que alteran la expresión génica a medida que las células se dividen y se diferencian de las células madre embrionarias en tejidos específicos. Las modificaciones epigenéticas, conocidas colectivamente como epigenoma, controlan qué genes se activan o desactivan sin cambiar las letras del alfabeto de ADN (ATCG), proporcionando a las células una herramienta adicional para ajustar cómo los genes controlan la maquinaria celular.

En su estudio, los investigadores de Salk y sus colaboradores de varias instituciones de investigación destacadas de los Estados Unidos examinaron el estado inicial de las células, antes y después de que se desarrollaran en tipos de células específicos. Comenzando con un solo tipo de célula, la célula madre embrionaria humana H1, la línea de células madre más estudiada hasta la fecha, el equipo siguió el epigenoma de las células desde el desarrollo hasta diferentes estados celulares, observando la dinámica en los cambios en las marcas epigenéticas de un estado. a otro. ¿Estaban metilados, un proceso esencial para el desarrollo normal, o no metilados? ¿Qué pasó con las células durante el desarrollo? ¿Qué procesos reguladores ocurrieron en el linaje celular?

Los científicos encontraron secciones del ADN que activan los genes reguladores, que a su vez controlan la actividad de otros genes, tienden a tener diferentes cantidades de letras del alfabeto de ADN, "C" y "G" específicamente, dependiendo de cuándo se activen estos genes reguladores. activado durante el desarrollo. Además, los genes reguladores que controlan el desarrollo temprano a menudo se encuentran en tramos de ADN llamados valles de metilación, o DMV, que generalmente son ricos en CG y carecen de modificaciones químicas epigenéticas conocidas como metilación. En consecuencia, estos genes tienen que estar regulados por otro mecanismo epigenético, que los autores encontraron que eran cambios químicos llamados modificaciones de la cromatina. La cromatina es la masa de material (ADN y proteínas) en el núcleo de una célula que ayuda a controlar la expresión génica.

Por otro lado, los genes activos en células más maduras cuyo tipo de tejido ya está determinado tienden a ser pobres en CG y están regulados por la metilación del ADN. Los resultados sugieren que distintos mecanismos epigenéticos regulan estados tempranos y tardíos de diferenciación de células madre embrionarias.

“Los estudios epigenómicos de cómo las células madre se diferencian en distintos tipos de células son una excelente manera de comprender el desarrollo temprano de los animales”, dice Ecker, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes e Investigador de la Fundación Gordon y Betty Moore. “Si entendemos cómo se originan los linajes de estas células, podemos entender si algo sale bien o mal durante la diferenciación. Es un estudio muy básico, pero hay implicaciones para poder producir tipos de células de buena calidad para diversas terapias”.

Por ejemplo, dice Matthew Schultz, estudiante de posgrado en el laboratorio de Ecker, "comprender cómo se desarrolla normalmente el desarrollo podría darnos pistas sobre cómo revertir el proceso y convertir las células adultas normales en células madre para regenerar tejidos".

Un área donde los hallazgos pueden ayudar es en el estudio del desarrollo de tumores. En el tejido normal, los DMV no están metilados, pero en el cáncer, especialmente en el cáncer de mama, colon y pulmón, están hipermetilados, lo que sugiere, dice Ecker, que las alteraciones en la maquinaria de metilación del ADN podrían ser un mecanismo importante que ayuda al desarrollo del tumor. Él dice que se requiere más investigación para desarrollar una mayor comprensión de este proceso.

Otros investigadores del estudio fueron Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Joseph R. Nery, Mark A. Urich y Huaming Chen, del Instituto Salk; Wei Xie, Nisha Rajagopal, R. David Hawkins, Danny Leung, Ah Young Lee, Audrey Kim, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye y Bing Ren de la Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer; Zhonggang Hou, Shulan Tian, ​​Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Pengzhi Yu, Nicholas E. Propson, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Ron Stewart y James A. Thomson del Instituto de Investigación Morgridge; Pradipta Ray Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung y Michael Q. Zhang de la Universidad de Texas en Dallas; John W. Whitaker, Hongbo Yang, Tao Wang, Yun Zhu, Neil C. Chi y Wei Wang de la Universidad de California, San Diego; y Kran Suknuntha e Igor Sluvkin de la Universidad de Wisconsin.

El estudio fue apoyado por la Proyecto de hoja de ruta del epigenoma de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre, y la Asociación Americana del Corazón.

Acerca del Instituto Salk
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.