Los investigadores de Salk desarrollan un nuevo modelo para estudiar la esquizofrenia y otras afecciones neurológicas

29 de agosto de 2013

Los investigadores de Salk desarrollan un nuevo modelo para estudiar la esquizofrenia y otras afecciones neurológicas

El modelo debe tener una aplicación generalizada para la investigación farmacéutica.

29 de agosto de 2013

LA JOLLA, CA—La esquizofrenia es una de las condiciones neurológicas más devastadoras, con solo el 30 por ciento de los pacientes que alguna vez experimentan una recuperación completa. Si bien los medicamentos actuales pueden controlar la mayoría de los síntomas psicóticos, sus efectos secundarios pueden dejar a las personas tan gravemente afectadas que la enfermedad se encuentra entre las diez principales causas de discapacidad en los países desarrollados.

Ahora, en la edición de esta semana del Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Tomas Albright y Ricardo Gil-da-Costa del Instituto Salk de Estudios Biológicos describen un sistema modelo que completa el puente entre los estudios celulares y humanos de la esquizofrenia, un avance que debería ayudar a acelerar el desarrollo de terapias para la esquizofrenia y otros trastornos neurológicos.

“Parte del terror de la esquizofrenia es que el cerebro no puede integrar correctamente la información sensorial, por lo que el mundo es una serie desorientadora de fragmentos de entrada no relacionados”, dice Albright, presidente de Conrad T. Prebys en Vision Research. "Hemos creado un modelo que prueba la capacidad de hacer integración sensorial, lo que debería ser extremadamente útil para la investigación farmacéutica".

Actualmente, más del 1.1 por ciento de la población mundial tiene esquizofrenia, con un estimado de tres millones de personas solo en los Estados Unidos. El costo económico es alto: en 2002, los estadounidenses gastaron casi $63 mil millones en tratamiento y manejo de la discapacidad. El costo emocional es aún mayor: el diez por ciento de las personas con esquizofrenia se ven impulsadas a suicidarse por la carga de hacer frente a la enfermedad.

Inicialmente, se pensó que cantidades excesivas del neurotransmisor dopamina causaban síntomas psicóticos y, de hecho, los medicamentos antipsicóticos actuales funcionan bloqueando la entrada de dopamina en las células cerebrales. Pero casi todos estos medicamentos tienen efectos secundarios cognitivos graves, lo que llevó a los investigadores a especular que también debe estar involucrado algún otro mecanismo.

Una pista importante para entender la esquizofrenia vino con el desarrollo de la fenciclidina (PCP) en 1956. Su objetivo era mantener a los pacientes dormidos de forma segura durante las cirugías, pero muchos se despertaban con síntomas similares a los experimentados por las personas con esquizofrenia, incluidas las alucinaciones y la desorientación de sintiéndose “disociados” de sus extremidades, lo que resulta en el abandono de la PCP con fines clínicos. Una década más tarde, fue reemplazado por un derivado llamado ketamina. En dosis lo suficientemente altas como para poner a los pacientes a dormir, la ketamina es un anestésico eficaz. En dosis más bajas, produce temporalmente los mismos efectos similares a los de la esquizofrenia que la PCP.

Los dos medicamentos son parte de una clase llamada antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato. Esencialmente, funcionan bloqueando el mecanismo por el cual el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio, ingresaría a las células cerebrales. Por lo tanto, está claro que la disfunción de la dopamina explica algunos de los síntomas de la psicosis, aunque probablemente esa no sea la historia completa.

“Si bien la dopamina tiene un alcance limitado en el cerebro, se esperaría que cualquier disfunción en el glutamato tuviera el tipo de efectos generalizados que vemos en los trastornos de percepción asociados con la esquizofrenia”, dice Albright. “Sin embargo, durante años se ha discutido sobre qué neurotransmisor fue el principal en estos trastornos, el glutamato o la dopamina”.

En el camino de una respuesta definitiva estaba el Catch-22 de un investigador: muchos experimentos diseñados para comprender los trastornos cognitivos como la esquizofrenia o Alzheimer requieren la atención consciente de un participante; sin embargo, estos trastornos interfieren con la atención.

Para evitar esto, los científicos recurrieron a los electroencefalogramas (EEG), que pueden usarse para detectar cambios en los casos en que un sujeto no presta atención conscientemente a un estímulo, al registrar las señales eléctricas del cerebro a través de electrodos colocados en una gorra de cuero cabelludo. En una prueba, se reproduce una serie de tonos, pero un tono "extraño" rompe el patrón de la secuencia. Un cerebro sano aún puede detectar fácilmente las diferencias, incluso si un participante se concentra en otra tarea, como leer una revista.

“La prueba funciona porque el cerebro es una máquina de predicción: está diseñado para anticipar lo que sucederá a continuación”, dice Albright. “Si tiene una memoria de trabajo saludable, debería poder percibir un patrón y notar cuándo algo lo viola, pero los pacientes que padecen algunos trastornos de salud mental carecen de esa capacidad básica”.

En su última investigación, el equipo de Albright detectó la diferencia a través de dos señales, potenciales cerebrales relacionados con eventos llamados negatividad de desajuste (MMN) y P3. El MMN refleja la actividad cerebral diferencial al tono extraño detectado, por debajo del nivel de conciencia. P3 retoma la siguiente fase: la orientación de la atención de un sujeto hacia el tono extraño.

Aun así, quedaba una brecha en la comprensión. Si bien los científicos podían hacer trabajo celular en modelos animales sobre el papel de la dopamina frente al glutamato, y podían hacer EEG en seres humanos, un puente entre los dos seguía siendo difícil de alcanzar. Tal puente puede ayudar a los científicos a comprender cómo funcionan los cerebros sanos y desordenados desde el nivel celular hasta las múltiples interacciones entre las áreas del cerebro. Además, puede permitir ensayos preclínicos y clínicos que vinculan los niveles celulares y de sistemas para vías terapéuticas exitosas.

Gil-da-Costa finalmente cruzó el puente al crear la primera configuración de EEG no invasiva del cuero cabelludo que registra con precisión los cerebros de primates no humanos, con la misma densidad proporcional de electrodos que un gorro humano y sin distorsiones en la señal. por un ajuste incorrecto. Esta configuración le permite obtener mediciones precisas de MMN y P3, con los mismos protocolos que se siguen en humanos. Como resultado, el laboratorio se ha acercado más que nunca a desentrañar los roles de la dopamina y el glutamato.

“Si bien los roedores son esenciales para comprender los mecanismos a nivel celular o molecular, a un nivel cognitivo superior, lo mejor que se pudo hacer fue una especie de analogía aproximada. Ahora, finalmente, podemos tener una correspondencia uno a uno”, dice Gil-da-Costa. "Para la integración sensorial, nuestros hallazgos con este modelo respaldan la hipótesis del glutamato".

Las compañías farmacéuticas están interesadas en el modelo, debido al potencial para pruebas más precisas y la universalidad de los ensayos MMN/P3. "Estos creadores de cerebros son los mismos en docenas de enfermedades neurológicas, así como en traumas cerebrales, por lo que se pueden probar terapias potenciales no solo para la esquizofrenia, sino también para afecciones como el Parkinson, el Alzheimer, el trastorno bipolar y las lesiones cerebrales traumáticas". dice Gil-da-Costa. “Esperamos que esto ayude a comenzar una nueva era en la terapia neurológica”.

Otros investigadores del estudio fueron Gene R. Stoner y Raynard Fung del Instituto Salk de Estudios Biológicos.

Este trabajo fue apoyado por la Instituto Nacional del Ojo, el Programa de Becas de Innovación del Instituto Salk y un premio de la Fundación Catharina.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.