Los científicos y colegas de Salk descubren un mecanismo importante que subyace a la enfermedad de Alzheimer

Los científicos y colegas de Salk descubren un mecanismo importante que subyace a la enfermedad de Alzheimer

Los detalles de la vía neuronal destructiva deberían ayudar a mejorar las terapias farmacológicas

LA JOLLA, CA—La enfermedad de Alzheimer Afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo. Se predice que se disparará a medida que envejezcan los boomers: se proyecta que casi 106 millones de personas tendrán la enfermedad para 2050. Afortunadamente, los científicos están progresando hacia las terapias. Una colaboración entre varias entidades de investigación, incluido el Instituto Salk y el Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham, ha definido un mecanismo clave detrás del progreso de la enfermedad, lo que da esperanza de que un medicamento para el Alzheimer recientemente modificado sea efectivo.

En un estudio anterior en 2009, Esteban F. Heinemann, profesor en Salk's Laboratorio de Neurobiología Molecular, encontró que un receptor nicotínico llamado Alpha7 puede ayudar a desencadenar la enfermedad de Alzheimer. “Estudios anteriores expusieron una posible interacción entre los receptores nicotínicos Alfa-7 (α7R) con la beta amiloide, la proteína tóxica que se encuentra en las placas características de la enfermedad”, dice Gustavo Dziewczapolski, investigador del personal del laboratorio de Heinemann. “Mostramos por primera vez, in vivo, que la unión de estas dos proteínas, α7Rs y beta amiloide, provoca efectos perjudiciales en ratones similares a los síntomas observados en la enfermedad de Alzheimer”.

Sus experimentos, publicados en The Journal of Neuroscience, con Dziewczapolski como primer autor, consistió en probar ratones inducidos por la enfermedad de Alzheimer con y sin el gen para α7Rs. Descubrieron que, si bien ambos tipos de ratones desarrollaron placas, solo los que tenían α7R mostraron las deficiencias asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

Pero eso aún dejaba una pregunta clave: ¿Por qué ¿Fue el emparejamiento perjudicial?

En un artículo reciente en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Heinemann y Dziewczapolski aquí en Salk con Juan Piña-Crespo, Sara Sanz-Blasco, Stuart A. Lipton del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham y sus colaboradores anunciaron que habían encontrado la respuesta en interacciones inesperadas entre neuronas y otras células cerebrales.

Las neuronas se comunican mediante el envío de señales eléctricas y químicas entre sí a través de espacios llamados sinapsis. La combinación bioquímica en las sinapsis se asemeja a un aeropuerto importante en un fin de semana festivo: está abarrotado, es complicado y es exquisitamente sensible a los aumentos y disminuciones del tráfico. Uno de estos químicos de señalización es el glutamato, un neurotransmisor excitatorio, que es esencial para aprender y almacenar recuerdos. En el equilibrio adecuado, el glutamato forma parte del funcionamiento normal de las sinapsis neuronales. Pero las neuronas no son las únicas células del cerebro capaces de liberar glutamato. Los astrocitos, que alguna vez se pensó que eran simplemente un pegamento celular entre las neuronas, también liberan este neurotransmisor.

En esta nueva comprensión de la enfermedad de Alzheimer, existe una cascada de señalización celular, en la que la beta amiloide estimula los receptores de nicotina alfa 7, que activan a los astrocitos para que liberen glutamato adicional en la sinapsis, abrumándola con señales excitatorias ("go").

Esta liberación, a su vez, activa otro conjunto de receptores fuera de la sinapsis, llamados receptores extrasinápticos de N-metil-D-aspartato (eNMDAR) que deprimen la actividad sináptica. Desafortunadamente, los eNMDAR parecen deprimir demasiado la función sináptica, lo que lleva a la pérdida de memoria y la confusión asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

Ahora que el equipo finalmente ha determinado los pasos en este camino destructivo, la buena noticia es que un medicamento desarrollado por el laboratorio de Lipton llamado NitroMemantine, una modificación del medicamento anterior para el Alzheimer, Memantine, puede bloquear la entrada de eNMDAR en la cascada.

“Gracias al esfuerzo conjunto de nuestros colegas y colaboradores, parece que finalmente tenemos un vínculo mecánico claro entre un objetivo clave de la beta amiloide en el cerebro, los receptores nicotínicos Alpha7, desencadenando efectos nocivos posteriores asociados con el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. enfermedad”, dice Dziewczapolski. “Esta es una clara demostración del valor de la investigación biomédica básica. El desarrollo de fármacos no puede continuar sin conocer los detalles de las interacciones a nivel molecular y celular. Nuestra investigación reveló dos objetivos potenciales, α7R y eNMDAR, para futuras terapias modificadoras de la enfermedad, que tanto el Dr. Heinemann como yo esperamos se traduzcan en un mejor tratamiento para los pacientes de Alzheimer”.

Otros investigadores del estudio fueron Maria Talantova, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Gary Tong, Scott R. McKercher, James Parker, Emily A. Holland, Traci Fang-Newmeyer, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen y Rajesh Ambasudhan del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham; Samuel Andrew Hires del Instituto de Investigación Médica Howard Hughes; Herman Wolosker y Hagit Sason del Technion-Israel Institute of Technology en Israel; Yuqiang Wang de la Universidad de Jinan en China y el Instituto de Investigación Panorama en California; Loren H. Parsons, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, Amanda Roberts, James P. Solomon, Evan T. Powers y Jeffery W. Kelly del Instituto de Investigación Scripps; Sarah Michael y Eliezer Masliah de la Facultad de Medicina de UCSD.

Este trabajo fue apoyado por la Los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Defensa, Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente Cerebrovascular, Asociación Americana del Corazón y el Ministerio de Educación y Ciencia de España.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.