Los científicos encuentran un vínculo sorprendente entre el ADN mitocondrial y el aumento del riesgo de aterosclerosis

Los científicos encuentran un vínculo sorprendente entre el ADN mitocondrial y el aumento del riesgo de aterosclerosis

Los hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para la aterosclerosis (acumulación de placa que bloquea las arterias) y otras enfermedades inflamatorias

LA JOLLA— Las mitocondrias son conocidas como las centrales eléctricas de las células, pero la creciente evidencia sugiere que también desempeñan un papel en la inflamación. Científicos del Instituto Salk y UC San Diego publicaron nuevos hallazgos en Inmunidad el 2 de agosto de 2022, donde examinaron las células sanguíneas humanas y descubrieron un vínculo sorprendente entre las mitocondrias, la inflamación y DNMT3A y TET2, dos genes que normalmente ayudan a regular el crecimiento de las células sanguíneas pero, cuando mutan, se asocian con un mayor riesgo de aterosclerosis.

"Descubrimos que los genes DNMT3A y TET2, además de su trabajo normal de alterar las etiquetas químicas para regular el ADN, activan directamente la expresión de un gen involucrado en las vías inflamatorias mitocondriales, lo que sugiere un nuevo objetivo molecular para la terapia de la aterosclerosis", dice. Geraldine Shadel, coautor principal, profesor de Salk y director del Centro de Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento Nathan Shock de San Diego.

El estudio comenzó cuando los investigadores de UC San Diego notaron una respuesta inflamatoria específica mientras investigaban los roles de las mutaciones DNMT3A y TET2 en la hematopoyesis clonal, cuando las células sanguíneas inmaduras mutadas dan lugar a una población de células sanguíneas maduras con mutaciones idénticas. Informaron que la señalización inflamatoria anormal también estaba relacionada con la deficiencia de DNMT3A y TET2 en las células sanguíneas que desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria que promueve la progresión de la aterosclerosis.

Pero se desconocía cómo los genes DNMT3A y TET2 estaban involucrados en la inflamación y posiblemente en la aterosclerosis.

"El problema fue que no pudimos averiguar cómo estaban involucrados DNMT3A y TET2 porque las proteínas que codifican hacen cosas aparentemente opuestas con respecto a la regulación del ADN", dice Christopher Glass, coautor principal y profesor de la Facultad de Medicina de UC San Diego. “Su actividad antagónica nos llevó a creer que puede haber otros mecanismos en juego. Esto nos llevó a adoptar un enfoque diferente y contactar a Shadel, quien había descubierto la misma vía inflamatoria años antes mientras examinaba las respuestas al estrés del ADN mitocondrial”.

Dentro de las mitocondrias reside un subconjunto único del ADN de la célula que debe organizarse y condensarse correctamente para mantener una función normal. equipo de Shadel previamente investigó los efectos del estrés del ADN mitocondrial mediante la eliminación de TFAM, un gen que ayuda a garantizar que el ADN mitocondrial se empaquete correctamente. Descubrieron que cuando se reducen los niveles de TFAM, el ADN mitocondrial se expulsa de las mitocondrias hacia el interior de la célula. Esto activa la misma alarma molecular que le dice a la célula que hay un invasor bacteriano o viral y desencadena una vía molecular defensiva que promueve la inflamación.

Los científicos de los laboratorios Glass y Shadel trabajaron juntos para comprender mejor por qué las mutaciones en DNMT3A y TET2 provocaron respuestas inflamatorias similares a las observadas durante el estrés del ADN mitocondrial. Los equipos aplicaron herramientas de ingeniería genética e imágenes celulares para examinar células de personas con células normales, aquellas con mutaciones de pérdida de función en la expresión de DNMT3A o TET2 y aquellas con aterosclerosis.

Descubrieron que la reducción experimental de la expresión de DNMT3A o TET2 en las células sanguíneas normales tuvo resultados similares a las células sanguíneas que tenían mutaciones de pérdida de función y células sanguíneas de pacientes con aterosclerosis: una respuesta inflamatoria aumentada. Sorprendentemente, los niveles bajos de expresión de DNMT3A y TET2 en las células sanguíneas conducen a una expresión reducida de TFAM, lo que a su vez conduce a un empaquetamiento anormal del ADN de las mitocondrias, lo que provoca inflamación debido al ADN mitocondrial liberado.

"Descubrimos que las mutaciones DNMT3A y TET2 impiden su capacidad para unirse y activar el gen TFAM", dice el primer autor Isidoro Cobo, investigador postdoctoral en el laboratorio Glass de UC San Diego. "Perder o reducir esta actividad de unión conduce a la liberación de ADN mitocondrial y a una respuesta de inflamación mitocondrial hiperactiva, y creemos que esto puede exacerbar la acumulación de placa en la aterosclerosis".

"Es muy emocionante ver que nuestro descubrimiento sobre el agotamiento de TFAM que causa estrés e inflamación en el ADN mitocondrial ahora tiene una relevancia directa para una enfermedad como la aterosclerosis", dice Shadel, quien ocupa la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas. “Desde que revelamos esta vía, ha habido una explosión de interés en que las mitocondrias estén involucradas en la inflamación y muchos informes vinculan la liberación de ADN mitocondrial con otros contextos clínicos”.

Ya existen terapias que se dirigen a las vías de señalización de la inflamación para muchas otras enfermedades. Glass y Shadel creen que el bloqueo de las vías que exacerban la aterosclerosis en pacientes con mutaciones en TET2A y DNMT3A podría constituir la base de nuevos tratamientos. A continuación, los científicos continuarán investigando esta vía y probarán cómo el ADN mitocondrial está involucrado en otras enfermedades humanas y el envejecimiento.

Otros autores incluyeron a Kailash Chandra Mangalhara de Salk; Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin Yeang, Claudia Han, Johannes Schlachetzki, Jean Challcombe, Bethany R. Fixsen, Mashito Sakai, Rick Z. Li, Hannah Fields, Randy G. Tsai y Rafael Bejar de UC San Diego; Michael Mokry del hospital infantil Wilhelmina en los Países Bajos; Koen Prange y Menno de Winther de la Universidad de Ámsterdam.

Este trabajo fue apoyado por Leducq Transatlantic Network Grant (16CVD01), los Institutos Nacionales de Salud (P01 HL147835, 1KL2TR001444, R01 AR069876 y NS047101), la Organización Europea de Biología Molecular (ALTF 960-2018), ZonMw (09120011910025) y los Países Bajos Fundación Corazón (GENIUSII y 2019B016).

DOI: 10.1016 / j.immuni.2022.06.022