Científicos de Salk identifican a un actor clave en la pérdida de neuronas en la enfermedad de Parkinson

Científicos de Salk identifican a un actor clave en la pérdida de neuronas en la enfermedad de Parkinson

El estudio de células madre puede ayudar a desentrañar cómo una mutación genética conduce a los síntomas de Parkinson

LA JOLLA, CA—Al reprogramar células de la piel de pacientes con enfermedad de Parkinson con una mutación genética conocida, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han identificado el daño a las células madre neurales como un actor poderoso en la enfermedad. Los hallazgos, publicados en línea el 17 de octubre de 2013 en Naturaleza, puede conducir a nuevas formas de diagnosticar y tratar la enfermedad.

Los científicos encontraron que una mutación común en un gen que produce la enzima LRRK2, que es responsable de los casos familiares y esporádicos de Enfermedad de Parkinson, deforma la membrana que rodea el núcleo de una célula madre neural. Dañar la arquitectura nuclear conduce a la destrucción de estas poderosas células, así como a su menor capacidad para generar neuronas funcionales, como las que responden a la dopamina.

Los investigadores de Salk encontraron que una mutación genética común involucrada en la enfermedad de Parkinson deforma las membranas (verde) que rodean los núcleos (azul) de las células madre neurales. El descubrimiento puede conducir a nuevas formas de diagnosticar y tratar la enfermedad.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los investigadores verificaron sus hallazgos de laboratorio con muestras de cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson y encontraron el mismo deterioro de la envoltura nuclear.

"Este descubrimiento ayuda a explicar cómo la enfermedad de Parkinson, que tradicionalmente se ha asociado con la pérdida de neuronas que producen dopamina y el posterior deterioro motor, podría provocar disfunción locomotora y otras manifestaciones no motoras comunes, como la depresión y la ansiedad", dice. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor en Salk's Laboratorio de Expresión Génica, quien dirigió el equipo de investigación. “Del mismo modo, los ensayos clínicos actuales exploran la posibilidad del trasplante de células madre neurales para compensar los déficits de dopamina. Nuestro trabajo proporciona la plataforma para ensayos similares mediante el uso de células corregidas específicas del paciente. Identifica la degeneración del núcleo como un jugador previamente desconocido en el Parkinson”.

Aunque los investigadores dicen que aún no saben si estas aberraciones nucleares causan la enfermedad de Parkinson o son una consecuencia de ella, dicen que el descubrimiento podría ofrecer pistas sobre posibles nuevos enfoques terapéuticos.

Por ejemplo, pudieron utilizar tecnologías específicas de edición de genes para corregir la mutación en las células madre nucleares del paciente. Esta corrección genética reparó la desorganización de la envoltura nuclear y mejoró la supervivencia y el funcionamiento general de las células madre neurales.

También pudieron inhibir químicamente el daño al núcleo, produciendo los mismos resultados observados con la corrección genética. “Esto abre la puerta al tratamiento farmacológico de los pacientes con enfermedad de Parkinson que tienen esta mutación genética”, dice Belmonte.

El nuevo hallazgo también puede ayudar a los médicos a diagnosticar mejor esta forma de enfermedad de Parkinson, agrega. “Debido a la apariencia llamativa en las muestras de pacientes, los parámetros de deformación nuclear podrían agregarse al grupo de características de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson”, dice.

El equipo de investigación, que incluía científicos de China, España y el Universidad de California, San Diegoy Instituto de Investigación Scripps, hicieron sus descubrimientos utilizando células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC). Estas células son similares a las células madre naturales, como las células madre embrionarias, excepto que se derivan de células adultas. Si bien la generación de estas células ha aumentado las expectativas dentro de la comunidad biomédica debido a su potencial de trasplante, la idea de que podrían transformarse en tejido que necesita ser reemplazado, también brindan oportunidades de investigación excepcionales, dice Belmonte.

“Podemos modelar enfermedades usando estas células de maneras que no son posibles usando métodos de investigación tradicionales, como líneas celulares establecidas, cultivos primarios y modelos animales”, dice.

De izquierda a derecha: investigador asociado Guanghui Liu, profesor Juan Carols Izpisua Belmonte y Keiichiro Suzuki, investigador asociado.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

En este estudio, los investigadores utilizaron células de fibroblastos de la piel extraídas de pacientes con enfermedad de Parkinson que tenían la mutación LRRK2, y las reprogramaron en células madre iPSC y las desarrollaron en células madre neurales.

Luego, mediante el uso de un enfoque para modelar lo que sucede cuando estas células madre neurales envejecen, descubrieron que las células madre neurales más viejas de la enfermedad de Parkinson mostraban cada vez más envolturas nucleares y arquitectura nuclear deformadas. “Esto significa que, con el tiempo, la mutación LRRK2 afecta el núcleo de las células madre neurales, lo que dificulta tanto su supervivencia como su capacidad para producir neuronas”, dice Belmonte.

"Es la primera vez que sabemos que las células madre neurales humanas se ven afectadas durante la patología de Parkinson debido a LRRK2 aberrante", dice. "Antes del desarrollo de estas tecnologías de reprogramación, los estudios sobre las células madre neurales humanas eran difíciles de alcanzar porque necesitaban aislarse directamente del cerebro".

Belmonte especula que los conjuntos de células madre neurales disfuncionales que resultan de la mutación LRRK2 podrían contribuir a otros problemas de salud asociados con esta forma de la enfermedad de Parkinson, como la depresión, la ansiedad y la incapacidad para detectar olores.

Finalmente, el estudio muestra que estas tecnologías de reprogramación son muy útiles para modelar enfermedades y disfunciones causadas por el envejecimiento, dice Belmonte.

Otros investigadores del estudio fueron: Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Nuria Montserrat, Fei Yi. Xiuling Xu, Sergio Ruiz, Weiqi Zhang, Bing Ren, Ulrich Wagner, Audrey Kim, Ying Li, April Goebl, Jessica Kim, Rupa Devi Soligalla, Ilir Dubova, James Thompson, John Yates III, Concepción Rodríguez Esteban e Ignacio Sancho-Martínez .

La investigación fue apoyada por Fundación Glenn para la Investigación Médica, Fundación benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers, Sanofi, El Instituto de Medicina Regenerativa de California, Fundación Médica Ellison y Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, MINECO y Fundación Cellex.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.