Los científicos de Salk descubren un vínculo molecular entre las alteraciones del reloj circadiano y las enfermedades inflamatorias

Los científicos de Salk descubren un vínculo molecular entre las alteraciones del reloj circadiano y las enfermedades inflamatorias

El hallazgo puede conducir a nuevos tratamientos para la diabetes, la obesidad y otras enfermedades crónicas

LA JOLLA, CA—Los científicos saben desde hace algún tiempo que alterar el ritmo circadiano del cuerpo puede afectar negativamente la química del cuerpo. De hecho, los trabajadores cuyos ciclos de sueño y vigilia se ven alterados por los turnos nocturnos son más susceptibles a enfermedades inflamatorias crónicas como diabetes, obesidad y cáncer.

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos ahora han encontrado un posible vínculo molecular entre las alteraciones del ritmo circadiano y una mayor respuesta inflamatoria. En un estudio publicado el 9 de julio en Actas de la Academia Nacional de Ciencias, el equipo de Salk descubrió que la ausencia de un componente clave del reloj circadiano llamado criptocromo (CRY) conduce a la activación de un sistema de señalización que eleva los niveles de moléculas inflamatorias en el cuerpo.

"Existe evidencia convincente de que la inflamación constante y de bajo grado podría ser la causa subyacente de enfermedades crónicas como la diabetes, la obesidad y el cáncer", dice el autor principal. Inder Verma, profesor en Salk's Laboratorio de Genética y la Cátedra Irwin y Joan Jacobs de Ciencias de la Vida Ejemplares. "Nuestros resultados indican firmemente que un sistema de reloj arrítmico, inducido por la ausencia de proteínas CRY, por sí solo es suficiente para aumentar el nivel de estrés de las células, lo que lleva a la expresión constante de proteínas inflamatorias y provoca una inflamación crónica de bajo grado".

El criptocromo sirve como un descanso para ralentizar la actividad del reloj circadiano, indicando a nuestros sistemas biológicos que se relajen cada noche. Por la mañana, CRY deja de inhibir la actividad del reloj, lo que ayuda a nuestra fisiología a prepararse para el día siguiente.

Para obtener información sobre el papel de los componentes del reloj circadiano en la función inmunológica, los científicos de Salk midieron la expresión de mediadores inflamatorios en el hipotálamo (el área del cerebro responsable de la regulación del ciclo sueño-vigilia) de ratones con genes CRY eliminados. A través de una variedad de pruebas, estos ratones knockout mostraron un aumento significativo en la expresión de ciertas proteínas inflamatorias conocidas como citocinas, incluidas la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral-?, en comparación con los ratones con genes CRY.

"Nuestros hallazgos demuestran que la falta de criptocromo activa estas moléculas proinflamatorias, lo que indica un papel potencial del criptocromo en la regulación de la expresión de citoquinas inflamatorias", dice panda satchidananda, profesor asociado en Salk's Laboratorio de Biología Regulatoria y uno de los autores principales del estudio.

Además, los investigadores descubrieron que la falta de CRY activaba la vía NF-kB, un conducto de señalización molecular que controla muchos genes implicados en la inflamación. NF-kB es un complejo proteico en el citoplasma de una célula, "que felizmente no hace nada", dice Verma. En respuesta a los estímulos, se transfiere al núcleo de la célula, donde se une a los genes de inflamación y los activa. La regulación de estos genes está estrictamente controlada, pero NF-kB no bloquea por completo su expresión. Esta expresión persistente provoca inflamación.

"Cada vez que se activa esta vía, queda una cantidad residual de inflamación en el cuerpo", dice Rajesh Narasimamurthy, investigador asociado en el laboratorio de Verma y primer autor del artículo. "Eso se acumula con el tiempo y contribuye a enfermedades relacionadas con la inflamación, como la obesidad y la diabetes".

Investigaciones anteriores han demostrado que la supresión de la actividad de la vía NF-kB podría ser una terapia adecuada para algunas enfermedades. Por ejemplo, NF-kB se activa automáticamente en las células cancerosas del mieloma múltiple, lo que afecta a las células plasmáticas que combaten las infecciones en la médula ósea y permite que las células proliferen. Los medicamentos que inhiben esta actividad podrían degradar el NF-kB hasta el punto de eliminar la enfermedad.

Los investigadores dicen que el objetivo ahora es descubrir cómo suprimir la activación de NF-kB a corto plazo para tratar enfermedades como la diabetes. Advierten que cualquier supresión a largo plazo de la vía podría provocar una infección crónica. "Nos gustaría encontrar moléculas que modifiquen esta actividad y centrarnos en inhibidores de moléculas pequeñas para tratar enfermedades", añade Verma.

Otros investigadores del estudio fueron Fei Liu, del Laboratorio de Genética de Salk, y Megumi Hatori y Surendra K. Nayak, del Laboratorio de Biología Reguladora de Salk.

El trabajo fue apoyado por el Los Institutos Nacionales de Salud, la Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Ipsen/Biomedida, Sanofi-Aventis, la Fundación HN y Frances C. Berger, la Fundación Nacional Suiza de Ciencias y del Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias biológicas en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en orientar a las generaciones futuras de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.