Los científicos de Salk descubren un nuevo objetivo para un método anticonceptivo masculino reversible y no hormonal

Los científicos de Salk descubren un nuevo objetivo para un método anticonceptivo masculino reversible y no hormonal

La administración oral de inhibidor de HDAC bloqueó la producción de esperma y la fertilidad en ratones sin afectar la libido

LA JOLLA—Las encuestas muestran que la mayoría de los hombres en Estados Unidos están interesados ​​en usar anticonceptivos masculinos, pero sus opciones siguen limitadas a condones poco confiables o vasectomías invasivas. Los intentos recientes de desarrollar fármacos que bloqueen la producción, maduración o fertilización de los espermatozoides han tenido un éxito limitado y han proporcionado una protección incompleta o efectos secundarios graves. Se necesitan nuevos enfoques para la anticoncepción masculina, pero debido a que el desarrollo de los espermatozoides es tan complejo, los investigadores han tenido dificultades para identificar partes del proceso que puedan modificarse de manera segura y efectiva.

Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto un nuevo método para interrumpir la producción de esperma, que no es hormonal y es reversible. El estudio, publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) el 20 de febrero de 2024, implica a un nuevo complejo proteico en la regulación de la expresión genética durante la producción de esperma. Los investigadores demuestran que el tratamiento de ratones macho con una clase existente de medicamentos, llamados inhibidores de HDAC (histona desacetilasa), puede interrumpir la función de este complejo proteico y bloquear la fertilidad sin afectar la libido.

"La mayoría de los fármacos anticonceptivos masculinos experimentales utilizan un método de martillo para bloquear la producción de esperma, pero el nuestro es mucho más sutil", dice el autor principal. ronald evans, profesor, director del Laboratorio de Expresión Génica y catedrático March of Dimes de Biología Molecular y del Desarrollo en Salk. "Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor, que esperamos ver pronto en desarrollo para ensayos clínicos en humanos".

El cuerpo humano produce varios millones de espermatozoides nuevos al día. Para hacer esto, las células madre de los espermatozoides en los testículos producen continuamente más de sí mismas, hasta que una señal les indica que es hora de convertirse en espermatozoides, un proceso llamado espermatogénesis. Esta señal viene en forma de ácido retinoico, un producto de la vitamina A. Los pulsos de ácido retinoico se unen a los receptores de ácido retinoico en las células y, cuando el sistema está alineado correctamente, se inicia un programa genético complejo que convierte las células madre en esperma maduro.

Los científicos de Salk descubrieron que para que esto funcione, los receptores del ácido retinoico deben unirse con una proteína llamada SMRT (mediador silenciador de los receptores de hormonas retinoides y tiroideas). Luego, SMRT recluta HDAC y este complejo de proteínas sincroniza la expresión de los genes que producen espermatozoides.

Grupos anteriores han intentado detener la producción de espermatozoides bloqueando directamente el ácido retinoico o su receptor. Pero el ácido retinoico es importante para múltiples sistemas orgánicos, por lo que interrumpirlo en todo el cuerpo puede provocar diversos efectos secundarios, una razón por la que muchos estudios y ensayos anteriores no han logrado producir un fármaco viable. En cambio, Evans y sus colegas preguntaron si podían modular una de las moléculas aguas abajo del ácido retinoico para producir un efecto más específico.

Los investigadores observaron primero una línea de ratones genéticamente modificados que se habían desarrollado previamente en el laboratorio, en los que la proteína SMRT estaba mutada y ya no podía unirse a los receptores del ácido retinoico. Sin esta interacción SMRT-receptor de ácido retinoico, los ratones no pudieron producir espermatozoides maduros. Sin embargo, mostraron niveles normales de testosterona y un comportamiento creciente, lo que indica que su deseo de aparearse no se vio afectado.

Para ver si podían replicar estos resultados genéticos con intervención farmacológica, los investigadores trataron ratones normales con MS-275, un inhibidor oral de HDAC con estatus de avance de la FDA. Al bloquear la actividad del complejo SMRT-receptor de ácido retinoico-HDAC, el fármaco detuvo con éxito la producción de esperma sin producir efectos secundarios obvios.

Otra cosa notable también sucedió una vez que se suspendió el tratamiento: a los 60 días de dejar de tomar la píldora, la fertilidad de los animales se restableció por completo y todas las crías posteriores tenían un desarrollo sano.

Los autores dicen que su estrategia de inhibir las moléculas aguas abajo del ácido retinoico es clave para lograr esta reversibilidad.

Piense en el ácido retinoico y los genes productores de esperma como dos bailarines de un vals. Su ritmo y pasos deben coordinarse entre sí para que el baile funcione. Pero si agregas algo que hace que los genes pierdan un paso, los dos de repente se desincronizan y el baile se desmorona. En este caso, el inhibidor de HDAC provoca el paso en falso de los genes, deteniendo la danza de la producción de espermatozoides.

Sin embargo, si el bailarín puede encontrar el equilibrio y volver al ritmo de su compañero, el vals puede reanudarse. Del mismo modo, los autores afirman que eliminar el inhibidor de HDAC permite que los genes productores de espermatozoides vuelvan a sincronizarse con los pulsos de ácido retinoico, volviendo a activar la producción de espermatozoides según se desee.

"Todo es cuestión de tiempo", dice el coautor Michael Downes, científico senior del laboratorio de Evans. “Cuando agregamos el medicamento, las células madre no están sincronizadas con los pulsos de ácido retinoico y se detiene la producción de esperma, pero tan pronto como retiramos el medicamento, las células madre pueden restablecer su coordinación con el ácido retinoico y la producción de esperma. empezará de nuevo”.

Los autores dicen que el fármaco no daña las células madre del esperma ni su integridad genómica. Mientras el fármaco estaba presente, las células madre de los espermatozoides simplemente continuaban regenerándose como células madre, y cuando más tarde se retiraba el fármaco, las células podían recuperar su capacidad de diferenciarse en espermatozoides maduros.

"No buscábamos necesariamente desarrollar anticonceptivos masculinos cuando descubrimos SMRT y generamos esta línea de ratones, pero cuando vimos que su fertilidad estaba interrumpida, pudimos seguir la ciencia y descubrir una terapia potencial", dice el primer autor Suk- Hyun Hong, investigador del laboratorio de Evans. "Es un gran ejemplo de cómo la investigación biológica fundamental de Salk puede generar un gran impacto traslacional".

Otros autores incluyen a Glenda Castro, Dan Wang, Russell Nofsinger, Annette R. Atkins y Ruth T. Yu de Salk, Maureen Kane, Alexandra Folias y Joseph L. Napoli de UC Berkeley, Paolo Sassone-Corsi de UC Irvine, Dirk G. . de Rooij de la Universidad de Utrecht y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones CA265762 y CA220468) y los núcleos de citometría de flujo y secuenciación de próxima generación en Salk, financiados por el Centro de Cáncer de Salk (subvención del NCI NIH-NCI CCSG: P30 014195).

DOI: X