Los científicos de Salk descubren los efectos en la salud de la proteína metabólica "bala mágica"

Enero 14, 2019

Los científicos de Salk descubren los efectos en la salud de la proteína metabólica "bala mágica"

El nuevo modelo permite a los científicos activar la enzima promotora de la salud AMPK en cualquier momento y en cualquier tejido

Enero 14, 2019 LA JOLLA—La proteína metabólica AMPK ha sido descrita como una especie de bala mágica para la salud. Los estudios en modelos animales han demostrado que los compuestos que activan la proteína tienen efectos que promueven la salud para revertir la diabetes, mejorar la salud cardiovascular, tratar la enfermedad mitocondrial e incluso prolongar la vida. Sin embargo, se desconoce cuánto de los efectos de estos compuestos se pueden atribuir completamente a AMPK frente a otros objetivos potenciales.

Ahora, los investigadores de Salk han desarrollado un nuevo sistema que les permite estudiar con más detalle que nunca exactamente cómo, dónde y cuándo AMPK lleva a cabo sus funciones moleculares y terapéuticas. En el artículo, publicado el 2 de enero de 2019 en la revista Cell Reports, el equipo de Salk utiliza el nuevo modelo para activar AMPK en el hígado de ratones adultos con enfermedad del hígado graso. "Este modelo nos permitirá responder preguntas que los científicos no podían responder antes", dice el profesor Salk y Centro de Cáncer Salk Director Rubén Shaw, quien dirigió el nuevo trabajo. "Realmente nos brinda una nueva forma de definir los beneficios para la salud de esta enzima específica en una amplia variedad de enfermedades". La proteína quinasa activada por AMP, o AMPK, es conocida como un regulador maestro del metabolismo. Las células activan AMPK cuando se están quedando sin energía, y AMPK se activa en los tejidos de todo el cuerpo después del ejercicio o durante la restricción calórica. En respuesta, AMPK altera la actividad de muchos otros genes y proteínas, ayudando a mantener las células vivas y funcionando incluso cuando se están quedando sin combustible. En diferentes tejidos del cuerpo y en diferentes momentos del desarrollo, es probable que la AMPK tenga efectos variables. Hasta ahora, la única manera de estudiar el impacto específico del aumento genético de la actividad de AMPK era cambiar su actividad en un organismo durante toda su vida, comenzando con la embriogénesis. "Cuando AMPK se sobreactiva desde el comienzo de la embriogénesis, no sabemos qué efectos tiene en el desarrollo normal", dice Daniel García, investigador asociado senior de Salk y primer autor del nuevo artículo. Entonces García, Shaw y sus colegas permitieron que un ratón tuviera una versión especial de AMPK que permite a los investigadores activar el gen al alimentar al ratón adulto con un antibiótico. "El modelo que hemos desarrollado es mucho más similar a lo que se vería en una clínica si se apuntara a AMPK con medicamentos", dice García. Además, mediante la doble ingeniería del gen AMPK inducible en los ratones, los investigadores también pueden controlar en qué parte del cuerpo ocurre esta activación de AMPK: en todas partes o solo en un tejido o tejidos seleccionados. Para probar la utilidad del nuevo modelo, los investigadores desarrollaron ratones que podrían tener activada la AMPK en el hígado. Luego, alimentaron a un subconjunto de estos ratones con dietas ricas en grasas que provocaron obesidad inducida por la dieta y una acumulación excesiva de grasas en el hígado. Esta afección es equivalente a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en humanos, la principal forma de enfermedad hepática crónica en los adultos estadounidenses.

Tanto en ratones con como sin NAFLD, los niveles de grasas en el hígado disminuyeron cuando se activó AMPK: la producción de grasa nueva se ralentizó y las grasas existentes se metabolizaron. Además, cuando se activó AMPK en ratones que fueron alimentados con una dieta alta en grasas, los ratones quedaron protegidos contra el aumento de peso y la obesidad y tuvieron menos signos de inflamación hepática. "Este artículo confirma que AMPK es un buen objetivo para el tratamiento de NAFLD", dice García. "Es una confirmación más de que los activadores de AMPK deben probarse clínicamente". Además de los efectos sobre la grasa del hígado, la activación de AMPK, aunque se limitó al hígado, también redujo los niveles de grasas en otras partes del cuerpo, lo que sugiere que las hormonas liberadas por el hígado al resto del cuerpo se vieron afectadas. "Estos resultados indican que AMPK podría ser potencialmente un tratamiento poderoso para una serie de enfermedades en humanos", dice Shaw, quien ocupa la cátedra William R. Brody. Los investigadores planean a continuación estudiar la activación de AMPK en una gran cantidad de otros tejidos, incluidos los músculos, donde los científicos han planteado la hipótesis de que AMPK podría tener un efecto dramático. "Hay preguntas más amplias más allá de NAFLD para preguntar si la activación genética de AMPK en los músculos imita el ejercicio y si la activación de AMPK más adelante en la vida de un organismo puede promover la esperanza de vida", dice Shaw. Otros investigadores del estudio fueron Kristina Hellberg, Amandine Chaix, Sebastien Herzig, Terry Lin, Maxim Shokhirev, Antonio Pinto, Debbie Ross, Alan Saghatelian y Satchidananda Panda del Instituto Salk; Martina Wallace, Mehmet Badur y Christian Metallo de la Universidad de California en San Diego; y Lukas Dow de Weill Cornell Medicine. El trabajo y los investigadores involucrados recibieron el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Sociedad Estadounidense del Cáncer, el Centro Glenn para la Investigación del Envejecimiento, la Asociación Estadounidense del Corazón y la Fundación Philippe Inc.

DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.12.036