Los científicos de Salk ofrecen un doble golpe prometedor para el cáncer de pulmón

Los científicos de Salk ofrecen un doble golpe prometedor para el cáncer de pulmón

Una combinación de dos medicamentos inesperados se dirige a los tumores

LA JOLLA–Los científicos del Instituto Salk han descubierto un poderoso doble golpe para contrarrestar una mutación genética común que a menudo conduce a la resistencia a los medicamentos. cánceres. La terapia de dos medicamentos, con análogos que ya se usan para otras enfermedades, duplicó la tasa de supervivencia de los ratones con cáncer de pulmón y detuvo el cáncer en las células pancreáticas.

El cáncer de pulmón, que afecta tanto a los no fumadores como a los fumadores, es el cáncer más común en todo el mundo y provoca 1.6 millones de muertes al año, mucho más que el cáncer de páncreas, mama y colon combinados. Alrededor del 30 por ciento del tipo más común de cáncer de pulmón (no pequeño) contiene una mutación en un gen llamado KRAS. Esta mutación también puede conducir a un cáncer difícil de tratar en el páncreas, la tiroides y el colon.

"Realmente no ha habido tratamientos efectivos para atacar la mutación KRAS hasta ahora", dice Inder Verma, un profesor en el Laboratorio de Genética y profesor de biología molecular de la Sociedad Americana del Cáncer. “Encontramos una combinación de medicamentos que se dirige con éxito a KRAS y detiene el crecimiento tumoral en el modelo de ratón”.

El nuevo descubrimiento, detallado el 19 de noviembre en Documento de Science Translational Medicine, muestra cómo el ataque de dos frentes obstaculizó con éxito KRAS y otros procesos celulares para detener o reducir el crecimiento del tumor.

Cuando se activa, el KRAS mutado se adhiere a las membranas celulares y recluta proteínas para acelerar el crecimiento del cáncer. Los investigadores han desarrollado medicamentos para desactivar las enzimas que unen KRAS a la membrana celular, pero estos medicamentos generalmente terminaron siendo tóxicos porque esas enzimas son necesarias en el cuerpo para las funciones normales.

“El talón de Aquiles de KRAS es su movimiento hacia la membrana”, dice Verma, quien también es titular de la Cátedra Irwin y Joan Jacobs de Salk en Ciencias de la Vida Ejemplar.

Yifeng Xia e Inder Verma, profesor del Laboratorio de Genética Salk

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los investigadores adoptaron un nuevo enfoque para abordar esta interacción de la membrana cuando notaron que un medicamento llamado Zometa, que generalmente se usa para detener la descomposición y el crecimiento de las células en la enfermedad ósea, también interfería con las interacciones de la membrana celular. En un trabajo anterior, el equipo agregó cadenas de carbono a una molécula similar a Zometa, para crear un bisfosfonato lipofílico (BP) que impidió que KRAS se adhiriera a la membrana celular.

“Por primera vez, teníamos la capacidad de interferir con KRAS sin ser completamente tóxicos”, dice Verma.

Esto, sin embargo, no fue suficiente. Los tumores seguían proliferando, en parte porque el nuevo BP condujo a intentos fallidos de un proceso llamado autofagia, donde las células, bajo estrés, se autodestruyen y se descomponen en nutrientes que pueden ser utilizados por otras células.

La autofagia puede ser tanto buena como mala en la lucha contra el cáncer: en algunos casos, la autofagia hace que las células cancerosas mueran; en otros entornos, crea un entorno celular que ayuda a que los tumores prosperen. Con el tratamiento con BP, las células comenzaron el proceso de autofagia pero fallaron, lo que llevó a la acumulación de proteína basura y a un ambiente inflamado que ayudó a que los tumores sobrevivieran.

Pero, como se demostró en el nuevo trabajo, cuando los investigadores agregaron una sustancia química llamada rapamicina, las células pudieron llevar a cabo la autofagia con éxito y evitaron que las células tumorales proliferaran. La rapamicina, descubierta en la década de 1970, se usa en la clínica para prevenir el rechazo de órganos y también se ha relacionado con efectos contra el cáncer.

La mutación del gen KRAS conduce a un cáncer de pulmón común y difícil de tratar. Una nueva terapia de combinación (bifosfonato lipofílico y rapamicina) administrada a ratones durante 40 días resultó en una reducción del tamaño del tumor (derecha).

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"Descubrimos que si también activamos la autofagia, con la rapamicina, y la combinamos con el inhibidor de la membrana celular, la BP, hubo muertes celulares significativas en los tumores", dice Yifeng Xia, investigador de Salk y primer autor del nuevo trabajo. .

Cuando inyectaron la combinación en tumores de pulmón de ratón, los tumores se encogieron o dejaron de crecer. El estudio también encontró que una línea celular de cáncer de páncreas respondió al tratamiento dual. A continuación, el equipo planea probar la toxicidad del nuevo BP. El grupo también está trabajando con el Universidad de California, San Diego, Centro de Cáncer Moores diseñar ensayos clínicos en humanos para probar la terapia dual.

“Hasta donde sabemos, esos dos medicamentos no se han usado juntos para el tratamiento del cáncer relacionado con KRAS”, agrega Xia. “Estamos entusiasmados con el potencial y con el hecho de que estas moléculas ya se estén utilizando en ensayos clínicos de alguna forma”.

Además de Verma y Xia, los autores del artículo incluyeron a Shen Shen, Narayana Yeddula, Wolfgang Fischer y William Low del Instituto Salk; Yi-Liang Liu, Wei Zhu, Francisco Guerra y Eric Oldfield de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign; y Yonghua Xie, Xiaoying Zhou y Yonghui Zhang de la La Universidad de Tsinghua.

El trabajo fue financiado por la Los Institutos Nacionales de Salud, Ipsen Biomeasure, la Fundación HN y Frances C. Berger y del Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.