Los científicos de Salk abren una nueva ventana sobre cómo los cánceres anulan los controles de crecimiento celular

Los científicos de Salk abren una nueva ventana sobre cómo los cánceres anulan los controles de crecimiento celular

El modelo de gusano de la estrategia de reparación de telómeros de respaldo podría acelerar la identificación de medicamentos contra el cáncer

LA JOLLA, CA—Las células cancerosas que se dividen rápidamente tienen la habilidad de reparar el daño que detendría a las células normales, incluido el desgaste de los telómeros, las tapas protectoras al final de cada cromosoma.

La pérdida de telómeros obliga a las células a salir del juego de división y a entrar en un estado de detención del crecimiento llamado "senescencia", pero las células cancerosas lo evaden empleando una enzima llamada telomerasa para extender los telómeros erosionados.

Si la telomerasa no se activa, las células tumorales de aproximadamente el 10 por ciento de todos los cánceres humanos tienen una estrategia de respaldo para construir telómeros útiles y seguir dividiéndose. No está claro cómo funciona esa vía, llamada ALT para el alargamiento alternativo de los telómeros, porque los investigadores han tenido opciones limitadas para estudiarla experimentalmente.

Daniel Lackner y Jan Karlseder

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Ahora, los científicos del Instituto Salk para Estudios Biológicos han creado gusanos redondos que se ganan la vida e incluso logran reproducirse, confiando únicamente en ALT para mantener los telómeros. Ese estudio, publicado el 16 de marzo en Revista EMBO, proporciona una herramienta valiosa para jugar con la vía ALT y aprender a bloquearla, con el objetivo de obligar a las células tumorales a envejecer.

“Estos gusanos son los primeros organismos multicelulares que podemos estudiar en el laboratorio que mantienen sus telómeros a través de la vía ALT y no a través de la telomerasa”, dice Jan Karlseder, profesor en Salk's Laboratorio de Biología Molecular y Celular y el autor principal del estudio. “Hasta ahora solo podíamos estudiar ALT en líneas celulares derivadas de células tumorales. Ahora podemos detectar compuestos y genes que suprimen o regulan la ALT en un organismo completo, lo que en los gusanos es bastante fácil de hacer”.

Los componentes de las vías de construcción de los telómeros son objetivos principales para los investigadores del cáncer. “Existe un gran interés en los medicamentos que bloquean la telomerasa, ya que el 90 por ciento de los cánceres la usan para el mantenimiento de los telómeros”, dice Daniel Lackner, becario postdoctoral en el laboratorio de Karlseder y uno de los primeros autores del estudio. “Pero estos medicamentos no funcionarán para el 10 por ciento de los cánceres que usan la vía ALT. De hecho, alguna evidencia sugiere que los medicamentos dirigidos a la telomerasa en realidad podrían aumentar la ALT, lo que hace que la necesidad de inhibidores de ALT sea más apremiante”.

Cada una de las imágenes de la fila superior muestra seis cromosomas que se encuentran en un gusano redondo normal.

Por el contrario, las filas inferiores muestran cromosomas anormalmente fusionados encontrados en gusanos redondos modificados genéticamente creados por los investigadores de Salk.

A pesar de esta irregularidad, los gusanos de los investigadores de Salk pudieron reproducirse, proporcionando una nueva vía para que los científicos estudien una vía clave en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer.

Imagen: Cortesía de Jan Karlseder, Profesor, Laboratorio de Biología Molecular y Celular y Daniel Lackner, investigador asociado.

El nuevo estudio surge de un estudio de 2008 del laboratorio de Karlseder que se publicó en Celular. En ese artículo, mutaron un gen que codifica una proteína de unión a telómeros en gusanos redondos. Los mutantes resultantes mostraron telómeros funcionales, pero ligeramente más desaliñados que los construidos por la telomerasa. Ese fue un fuerte indicio de que, cuando se las fuerza, las células de gusano, como las células humanas, pueden activar la vía ALT.

Para el nuevo estudio, el equipo llevó al límite la capacidad de supervivencia de los gusanos mutantes. Esta vez eliminaron un segundo gen, la propia telomerasa, y descubrieron que estos mutantes dobles podían reproducirse continuamente sin pasar por la senescencia. Durante los últimos 3 años, una cepa de gusanos mutantes dobles se ha propagado durante más de 180 generaciones.

Luego, el grupo usó bioquímica para confirmar que los gusanos dependen totalmente de ALT para el mantenimiento de los telómeros. Los telómeros de los mutantes dobles se construyeron de forma más descuidada que las caperuzas superiores fabricadas por telomerasa y eran similares en longitud y estructura general a las caperuzas cromosómicas que muestran las células cancerosas humanas que emplean ALT.

Los gusanos mutantes dobles también contenían mechones de ADN telomérico, llamados círculos c, que son subproductos únicos de ALT, una prueba más de que persistían a través de ALT.

Curiosamente, otros investigadores informaron que los círculos c están presentes en la sangre de pacientes humanos con cáncer de hueso y podrían servir potencialmente como diagnóstico para cánceres que dependen de la vía ALT en lugar de la telomerasa.

Aunque los gusanos viven mucho tiempo, en cuanto a especies, no están prosperando del todo, que es exactamente lo que cabría esperar. El estudio informa que los mutantes dobles tienen menos descendencia que los gusanos normales, que es la forma en que los gusanos redondos exhiben "estrés". Y muchos tienen cromosomas fusionados, un resultado probable de tener telómeros apenas útiles. Pero lo que cuenta es que los animales son viables, dependen únicamente de ALT y su genoma refleja las aberraciones observadas en las células tumorales humanas. En resumen, están listos para el análisis.

Actualmente, los investigadores no pueden predecir qué mecanismos utilizará un cáncer para mantener los telómeros. “Los cánceres de huesos, estómago y tejidos blandos pueden ser más eficientes para activar la ALT que las vías de la telomerasa”, dice Karlseder, y señala que también se han observado indicadores de ALT en otros tipos de cáncer. “No sabemos por qué un tumor elige una vía sobre la otra. Todo lo que sabemos es que la ALT puede activarse en respuesta a la inhibición de la telomerasa, lo que significa que debemos comprender esta vía”.

Marcela Raices, ex becaria postdoctoral de Salk, ahora en la Universidad de California en San Francisco, fue coautora junto con Lackner del artículo. También contribuyeron Candy Haggblom del laboratorio de Karlseder y Hugo Maruyama, un ex estudiante graduado en el laboratorio, ahora en la Universidad Dental de Osaka.

El financiamiento del estudio provino de la Los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación de Investigación Mérieux, EMBO y el Fondo Blasker-Rose-Miah.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.