La arquitectura genética puede ser clave para utilizar células inmunitarias pacificadoras para tratar la autoinmunidad o combatir el cáncer

La arquitectura genética puede ser clave para utilizar células inmunitarias pacificadoras para tratar la autoinmunidad o combatir el cáncer

Los investigadores de Salk identifican a Foxp3 como la proteína que determina la estructura y el destino del genoma de las células T reguladoras en ratones

LA JOLLA—Las células T reguladoras son células inmunitarias especializadas que suprimen la respuesta inmunitaria y evitan que el cuerpo ataque sus propias células. Comprender cómo funcionan estas células es clave para determinar cómo podrían manipularse para fomentar la destrucción de las células cancerosas o prevenir la autoinmunidad. El comportamiento celular está influenciado por la arquitectura de la cromatina (la forma tridimensional de los cromosomas) y qué genes son accesibles a las proteínas, como Foxp3, que promueve el desarrollo de células T reguladoras.

Ahora, profesor Salk Ye Zheng y profesor asistente jesse dixon han descubierto que Foxp3 es esencial para crear la arquitectura de cromatina única de las células T reguladoras y, a su vez, promover su función inmunosupresora.

El estudio fue publicado en Nature Communications En Noviembre 6, 2023.

"Las células T reguladoras son las fuerzas de paz de nuestro cuerpo", dice Zheng, coautor principal del estudio. “Tener células T reguladoras que indiquen a otras células que se calmen es crucial para mantener un cuerpo sano. Comprender plenamente la influencia de Foxp3 en el desarrollo de estas fuerzas de paz nos enseña cómo funciona nuestro sistema inmunológico y las disfunciones en las enfermedades”.

Cambiar la identidad de una célula, incluso de una célula T que combate infecciones a una célula T reguladora, no es una tarea sencilla. Las instrucciones para formar una célula están codificadas en hebras de ADN, envueltas en proteínas y ARN, y enrolladas en una estructura tridimensional llamada cromatina. Los cambios en esta arquitectura 3D tienen una influencia crítica en la identidad de una célula. La alteración de la arquitectura de la cromatina puede exponer u ocultar tramos del código genético que son responsables del comportamiento de toda la célula.

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que Foxp3 es clave para el desarrollo de células T reguladoras, pero sólo como un interruptor de encendido y apagado de genes de células T reguladoras. Zheng, un experto en células T reguladoras, pensó que esta visión de Foxp3 como un simple interruptor genético no captaba la imagen completa. La complejidad y la influencia de la arquitectura de la cromatina en la identidad celular llevaron a Zheng a recurrir a Dixon, un experto en arquitectura de la cromatina, para explorar la relación entre Foxp3 y las células T reguladoras en este nivel estructural superior.

Los investigadores mapearon la arquitectura de cromatina 3D de las células T reguladoras para ver si Foxp3 estaba cambiando la arquitectura de la cromatina en las células T reguladoras para exponer los genes necesarios para la función de las células. Para captar la relación única entre Foxp3 y las células T reguladoras, compararon la arquitectura de la cromatina de las células T reguladoras con otro subtipo de células T, las células T efectoras. Según Zheng, las células T efectoras son como los opuestos de las células T reguladoras: instigan ataques e instruyen a otras células inmunes a luchar.

Cuando los investigadores compararon la arquitectura de las células T reguladoras y efectoras, notaron que había muchas regiones de unión únicas a Foxp3 que solo estaban presentes en las células T reguladoras, lo que confirma la relación especial entre Foxp3 y las células inmunes pacificadoras.

"Las células T reguladoras y efectoras siguen una ruta de diferenciación casi idéntica hasta que Foxp3 interviene", dice Dongsung Lee, coprimer autor y ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Dixon. "La comparación de las células T reguladoras y efectoras nos dio una imagen clara del impacto de Foxp3 en la identidad de las células T reguladoras, ya que Foxp3 sólo se ve en las células T reguladoras".

También descubrieron que las células T reguladoras tenían características distintivas de la arquitectura de la cromatina llamadas bucles de ADN. Vieron que los genes que se unen a Foxp3 se acercaban físicamente a los genes que controlan la identidad de las células T reguladoras, de modo que Foxp3 podría promover fácilmente la expresión de genes que forman la identidad.

"Queríamos ver si Foxp3 se estaba beneficiando de los bucles de ADN que la estructura reguladora de la cromatina de las células T ya estaba generando, o si Foxp3 estaba creando de alguna manera esos bucles característicos", dice Zhi Liu, coprimer autor y ex investigador postdoctoral en Zheng's laboratorio. "Descubrimos que Foxp3 era necesario para crear los bucles y, por lo tanto, necesario para crear la arquitectura de cromatina exclusiva de las células T reguladoras".

Foxp3 estaba desempeñando un papel mucho más fundamental y extenso de lo esperado en el desarrollo de células T reguladoras. Investigaciones anteriores señalaron que dos proteínas Foxp3 se emparejaban de una manera especial para crear estos bucles de ADN. El equipo descubrió que estos pares no eran necesarios para crear los bucles característicos, lo que sugiere que podrían estar involucrados otros complejos que contienen la proteína Foxp3.

Los hallazgos demuestran que más allá de servir como un interruptor genético, Foxp3 supervisa un mayor cambio estructural genético dentro de las células T reguladoras. La presencia de Foxp3 orquesta cambios en la arquitectura de la cromatina que, a su vez, guían el éxito funcional de las células inmunes que mantienen la paz.

"Ahora que sabemos que Foxp3 desempeña un papel más importante en la función reguladora de las células T, es posible que podamos encontrar formas de aumentar y disminuir Foxp3 para regular la inmunosupresión", dice Dixon, coautor principal del estudio. “Si detectamos Foxp3, podríamos ver más inmunosupresión, lo que podría tratar la autoinmunidad. Si rechazamos Foxp3, podríamos ver menos inmunosupresión, lo que podría ser útil en la lucha contra los tumores cancerosos, ya que las células T normalmente reguladoras se infiltran en los tumores y suprimen la acción de otras células inmunes”.

Se necesita más investigación para comprender cómo funciona Foxp3 con otras proteínas para crear bucles de ADN en las células T reguladoras. A medida que los investigadores descubren más detalles sobre la relación entre Foxp3 y las células T reguladoras, esperan que Foxp3 se convierta en un posible objetivo para terapias que modulen la inmunosupresión.

Este estudio también fue escrito por Yuqiong Liang de Salk.

El trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (32370937), la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF2021R1C1C100679813, NRF2022M3A9D301684812 y NRF2022M3H9A108101113), la Fundación NOMIS, la Fundación Crohn y Colitis, Sol Goldman Trust, los Institutos Nacionales de Salud (R01-AI107027) 01 , R1511123-AI21, R154919-AI10, S023689-OD5, DP023071-OD01, U260700-CA30, P014195-CAXNUMX) y el Instituto de Inmunoterapia de Shanghai.

DOI: 10.1038 / s41467-023-42647-y