Un potente mecanismo ayuda a los virus a apagar el sistema de defensa del cuerpo contra las infecciones

Un potente mecanismo ayuda a los virus a apagar el sistema de defensa del cuerpo contra las infecciones

Los hallazgos del Salk Institute pueden conducir a nuevos medicamentos antivirales de amplio espectro

LA JOLLA, CA—Los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han descubierto un poderoso mecanismo por el cual virus como la influenza, el Nilo Occidental y el Dengue evaden la respuesta inmunológica del cuerpo e infectan a los humanos con estas enfermedades potencialmente mortales. Los hallazgos pueden proporcionar a los científicos un objetivo atractivo para nuevas terapias antivirales.

Publicado en el número de agosto de 2013 de la revista Celular y Microbio, los hallazgos describen un mecanismo novedoso que utiliza este grupo de los llamados "virus envueltos" para desarmar la respuesta inmune innata del huésped. El mecanismo que descubrieron los científicos se basa en que estos virus activan una clase de moléculas, conocidas como receptores TAM, que se encuentran en el exterior de ciertas células inmunitarias.

En el sistema inmunitario, las células, como los macrófagos y las células dendríticas, utilizan los receptores TAM para limpiar las células muertas, y también son inhibidores centrales de la respuesta inmunitaria innata del cuerpo a bacterias, virus y otros patógenos.

Los científicos de Salk descubrieron que una sustancia llamada fosfatidilserina (PtdSer), que se encuentra en la superficie de los virus envueltos (virus con una envoltura exterior de membrana lipídica), se une a las proteínas extracelulares y activa los receptores TAM en las células inmunitarias. En las células dendríticas, un tipo de célula inmunitaria que interactúa con las células T y B para iniciar la respuesta inmunitaria adaptativa, la activación del receptor TAM desactiva un conjunto de genes llamados interferones que desempeñan un papel clave en la defensa antiviral.

Desde la izquierda: John Young, Erin Lew, Greg Lemke, Anna Zagórska, John Naughton

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Nuestros hallazgos sugieren una forma única en la que los receptores TAM contribuyen al establecimiento de la infección viral al desactivar la respuesta del interferón”, dice el coautor principal del estudio. Juan en joven, profesor en Salk's Laboratorios de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de la Fundación Nomis. “Como consecuencia, los genes de defensa estimulados por el interferón no se activan, lo que hace que la célula objetivo sea más permisiva para la infección por el virus”.

Este es un mecanismo previamente desconocido para los virus envueltos, que son muy comunes, para inhibir la respuesta antiviral normal del cuerpo. Dado que la exposición a PtdSer parece ser una característica general de los virus envueltos, los investigadores dicen que muchos virus diferentes pueden usar el mecanismo para contrarrestar la respuesta antiviral celular en células con receptores TAM.

Comprender este mecanismo permite a los investigadores trabajar en el desarrollo de medicamentos antivirales de amplio espectro que eviten que los virus detengan la respuesta del interferón en las células al bloquear la activación del receptor TAM. En su estudio, los científicos de Salk probaron un fármaco de molécula pequeña llamado BMS-777607, desarrollado inicialmente para la terapia contra el cáncer, que hace precisamente eso.

"Con esta pequeña molécula, los virus no pueden activar los receptores TAM, por lo que no pueden detener la respuesta del interferón", dice el coautor principal. greg lemke, profesor en Salk's Laboratorio de Neurobiología Molecular y la Cátedra Françoise Gilot-Salk, en cuyo laboratorio se descubrieron los receptores TAM.

Con otros científicos de todo el país, los investigadores de Salk están probando una variedad de medicamentos de molécula pequeña en una serie de diferentes virus, incluidos el virus del Nilo Occidental, el dengue, la influenza, el ébola, Marburg y la hepatitis B. Estos medicamentos funcionan, en gran parte, bloqueando la capacidad del virus para activar los receptores TAM, dejando intacta la respuesta antiviral mediada por interferón.

“Este es un enfoque completamente novedoso”, dice Young, quien ocupa la cátedra de la Fundación Nomis en Salk. “Es una forma de explotar una pieza normal de la maquinaria celular en el sistema inmunitario para bloquear las infecciones por virus”. Y, si funciona, puede resultar un tratamiento eficaz para eliminar los virus envueltos durante la fase aguda de la infección y quizás también en las infecciones virales crónicas.

Otros investigadores del estudio fueron los coautores Suchita Bhattacharyya y Anna Zagórska, así como Erin D. Lew y John Naughton, del Instituto Salk; Bimmi Shrestha y Michael S. Diamond de la Universidad de Washington; y Carla V. Rothlin de la Universidad de Yale.

El estudio fue apoyado por la Los Institutos Nacionales de Salud, las fundaciones Nomis y Auen, James B. Pendleton Charitable Trust, una subvención de innovación del Instituto Salk, la Programa de Ciencias de las Fronteras Humanas, y la Sociedad de Leucemia y Linfoma.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.