El nuevo método para identificar las mutaciones del cáncer podría conducir a tratamientos más específicos

El nuevo método para identificar las mutaciones del cáncer podría conducir a tratamientos más específicos

LA JOLLA—Las células cancerosas a menudo tienen mutaciones en su ADN que pueden dar pistas a los científicos sobre cómo comenzó el cáncer o qué tratamiento puede ser más efectivo. Encontrar estas mutaciones puede ser difícil, pero un nuevo método puede ofrecer resultados más completos e integrales.

Un equipo de investigadores ha desarrollado un nuevo marco que puede combinar tres métodos existentes para encontrar estas grandes mutaciones, llamadas variantes estructurales, en una sola imagen más completa. El nuevo método, publicado en Nature Genetics el 10 de septiembre de 2018, podría ayudar a los investigadores a encontrar nuevas variaciones estructurales dentro del ADN de las células cancerosas y aprender más sobre cómo esas cánceres empezar.

"Pudimos diseñar y usar este marco computacional para conectar los tres métodos y obtener la visión más completa del genoma", dice Feng Yue, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania y uno de los autores del artículo. autores correspondientes. “Cada método por sí solo solo puede revisar una parte de las variaciones estructurales, pero cuando integra los resultados de los tres métodos diferentes, puede obtener la visión más completa del genoma del cáncer”.

Las variantes estructurales son grandes mutaciones en el ADN que pueden resultar en la activación de genes causantes de cáncer. Por ejemplo, ciertos tipos de cáncer cerebral, como los tipos que afectaron a los senadores estadounidenses John McCain y Edward Kennedy, pueden ser causados ​​por variantes estructurales que amplifican ciertos genes causantes de cáncer. En algunos tipos de cáncer, saber que un paciente tiene esta anomalía ayuda a los médicos a decidir el mejor plan de tratamiento.

Los investigadores dicen que encontrar estas variantes estructurales es importante por varias razones.

"Muchas de las variantes estructurales que se encuentran en los cánceres humanos no parecen afectar directamente a un gen", dice Jesse Dixon, becario Helmsley-Salk en el Instituto Salk y uno de los primeros y correspondientes autores del artículo. "En cambio, muchas variantes estructurales aparecen en porciones no codificantes del genoma, lo que la gente históricamente ha llamado ADN basura, y puede ser un misterio por qué esto puede estar contribuyendo al cáncer".

Agrega Yue: "Si usted es un paciente con cáncer, conocer las variantes estructurales que conducen al cáncer puede ayudarnos a comprender por qué se enfermó y posiblemente qué tratamiento podría ser mejor".

Los investigadores utilizaron tres métodos existentes para encontrar variantes estructurales: mapeo óptico, captura de conformación cromosómica de alto rendimiento (conocida como Hi-C) y secuenciación del genoma completo, que se ha utilizado para descubrir la mayoría de las variantes estructurales que ya se conocen.

Usando su nuevo método, los investigadores pudieron encontrar variaciones estructurales para más de 30 tipos de células cancerosas. El equipo de científicos también usó los mismos métodos para comenzar a aprender por qué ciertas clases de variantes estructurales pueden estar contribuyendo a los cánceres.

Lo que los investigadores observaron es que algunas variantes estructurales parecen afectar los "interruptores" de genes reguladores en secuencias de ADN no codificantes. Los interruptores defectuosos impiden la activación o desactivación adecuada de genes específicos y esto puede contribuir al cáncer. También utilizaron el método Hi-C para explorar cómo las variaciones estructurales pueden afectar la estructura del genoma en 3D: cómo el ADN se pliega dentro de la célula.

“Las células son pequeñas, pero su ADN es muy largo: dispuesto en una línea, todo el ADN de una célula tendría más de dos metros de largo”, dice Job Dekker, profesor y codirector del programa de Biología de Sistemas en la Universidad. de Massachusetts, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y autor correspondiente del artículo. “Es por eso que el ADN necesita plegarse en formas intrincadas. Hemos descubierto que las alteraciones genómicas en las células cancerosas pueden dar lugar a diferencias en la forma en que se pliega el genoma y esto puede dar lugar a casos en los que los genes se activan o desactivan debido a interruptores reguladores incorrectos”.

El equipo de científicos pudo descubrir que las variantes estructurales afectan el plegamiento del genoma en las células cancerosas y que estos cambios pueden estar contribuyendo al cáncer.

“Uno de los descubrimientos que hicimos en el pasado es que nuestro genoma está plegado en estructuras distintas, casi como pequeños vecindarios”, dice Dixon. "Parece que algunas variantes estructurales causan cambios en estos vecindarios, de modo que un gen que causa cáncer se mueve de un vecindario donde el gen se mantiene en silencio a uno donde el gen se activa".

Los científicos sugieren que este trabajo podría conducir a una mejor capacidad para predecir qué variantes estructurales pueden contribuir al cáncer y a qué genes pueden estar dirigidos.

El Instituto Nacional de Salud, el Instituto Médico Howard Hughes, el Consejo Europeo de Investigación, Cancer Research UK, Wellcome Trust ayudaron a respaldar este trabajo.

Otros autores incluyeron: Jie Xu, Fan Song, Yanli Wang, Lijun Zhang, Hongbo Yang, Tingting Liu, Sriranga Iyyanki, Lin An, James R. Broach y Ross C. Hardison de la Universidad Estatal de Pensilvania; Vishnu Dileep, Takayo Sasaki, Juan Carlos Rivera-Mulia y David M. Gilbert de la Universidad Estatal de Florida; Ye Zhan, Hakan Ozadam, Bryan R. Lajoie y Job Dekker de la Universidad de Massachusetts; Victoria T. Le de Salk; Galip Gürkan Yardimci y William Stafford Noble de la Universidad de Washington; Abhijit Chakraborty y Ferhat Ay del Instituto de Alergia e Inmunología de La Jolla; Darrin V. Bann y Christopher Pool del Centro Médico Milton S. Hershey; Royden Clark de la Facultad de Medicina de Penn State; Rajinder Kaul, Michael Buckley, Kristen Lee, Morgan Diegel y John A. Stamatoyannopoulos del Instituto Altius de Ciencias Biomédicas; Dubravka Pezic y Suzana Hadjur del University College London; y Christina Ernst y Duncan T. Odom de la Universidad de Cambridge.

Este comunicado se basa en materiales proporcionados por la Universidad Estatal de Pensilvania.