Células hambrientas: el descubrimiento del metabolismo tumoral abre nuevas posibilidades de detección y tratamiento para una forma rara de cáncer de colon

Sábado, Junio 15, 2009

Células hambrientas: el descubrimiento del metabolismo tumoral abre nuevas posibilidades de detección y tratamiento para una forma rara de cáncer de colon

Sábado, Junio 15, 2009

LA JOLLA, CA-Las personas que padecen el síndrome de Peutz-Jeghers, un raro síndrome de cáncer hereditario, desarrollan pólipos gastrointestinales y están predispuestos al cáncer de colon y otros tipos de tumores. El seguimiento cuidadoso de la cadena de mando celular que vincula la ingesta de nutrientes con el crecimiento celular (y que se interrumpe en el síndrome de Peutz-Jeghers) permitió a los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos explotar el punto débil de los tumores.

Su estudio, publicado en la edición en línea de esta semana del Actas de la Academia Nacional de Ciencias, demuestra que el insaciable apetito de glucosa de las células precancerosas no sólo revela su existencia antes de que puedan convertirse en un cáncer de colon en toda regla, sino que también otorga a los medicamentos dirigidos el poder de cortar la línea de vida de los tumores.

"Actualmente no existe tratamiento para el síndrome de Peutz-Jeghers. Los pacientes simplemente tienen que someterse a cirugías continuas para eliminar los pólipos y tumores del colon a medida que van surgiendo", dice Rubén Shaw, científico de carrera temprana del Instituto Médico Howard Hughes y profesor asistente del Hearst Endowment en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular de Salk.

"Ahora, por primera vez, las exploraciones FDG-PET, que detectan un aumento del metabolismo de la glucosa, pueden usarse para monitorear el desarrollo de estos pólipos y guiar las cirugías, ya que a menudo es necesario repetir las cirugías", dice.

El síndrome de Peutz-Jeghers es causado por una mutación en el supresor de tumores LKB1. Las personas que han heredado una versión defectuosa del gen LKB1 tienen un riesgo mucho mayor (15 veces mayor de lo normal) de desarrollar un tumor maligno. El gen LKB1 también está mutado en el 20 por ciento de los carcinomas cervicales y en el 30 por ciento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas, uno de los cánceres más extendidos y letales del mundo.

Durante un trabajo anterior, Shaw había descubierto que LKB1 activa un interruptor maestro metabólico. El interruptor, una enzima conocida como AMPK, actúa como un indicador de gas al detectar cuánta energía tiene una célula. Cuando una célula tiene mucha energía, la AMPK permanece inactiva y la célula realiza sus procesos normales. Si una celda se queda vacía, LKB1 activa AMPK, lo que frena el crecimiento y la proliferación celular. Cuando LKB1 está ausente o desactivado, las células que se enfrentan al hambre nunca reciben el mensaje y simplemente continúan dividiéndose.

AMPK ejerce su poder a través de la vía mTOR, que se centra en la proteína quinasa mTOR, que lleva el nombre del poderoso inmunosupresor rapamicina, que se une e inactiva mTOR (abreviatura de "objetivo de rapamicina en mamíferos"). señal, nos preguntamos si podríamos usar la rapamicina como un fármaco dirigido para tratar los tumores que surgen como resultado de Peutz-Jeghers", dice el investigador postdoctoral y autor principal, David Shackelford, Ph.D. "Sonaba muy bien en teoría y funcionó en células guardadas en placas de Petri, pero no sabíamos si funcionaría en animales".

Para averiguarlo, trató con rapamicina durante dos meses a ratones que habían desarrollado pólipos en el intestino como resultado de una mutación en LKB1. "Cuando observé su tracto gastrointestinal, estaba tan claro como el día y la noche", dice. "Los pólipos en los ratones tratados eran mucho más pequeños o inexistentes".

Los análogos de rapamicina, que ya están aprobados por la FDA y se usan en más de 50 ensayos clínicos en curso, algún día podrían usarse para el tratamiento de pacientes de Peutz-Jeghers, dice Shaw.

Luego, Shackelford examinó si podía visualizar la eficacia del fármaco utilizando una técnica llamada FDG-PET, que significa "Fluorodesoxiglucosa - Tomografía por emisión de positrones". La FDG-PET visualiza la absorción de glucosa marcada radiactivamente en las células. Normalmente, las células del corazón son las más voraces consumidoras de glucosa, pero en los pacientes con cáncer los tumores, incluso las metástasis a distancia, se iluminan. Para impulsar su crecimiento descontrolado, las células tumorales utilizan glucosa a un ritmo mucho mayor que las células normales que las rodean.

La mayoría de la gente suponía que los pólipos no estaban lo suficientemente avanzados en el camino hacia la malignidad como para ser visibles en una exploración por FDG-PET, pero los experimentos bioquímicos de Shackelford habían revelado que los pólipos encontrados en ratones que carecían de una copia de LKB1 expresaban niveles elevados de genes glicolíticos. Se asoció con el experto en imágenes David R. Vera, Ph.D., profesor y director del Programa de Investigación de Imágenes de Animales Pequeños de la Universidad de California, San Diego, para escanear ratones mutantes LKB1 en busca de pólipos gastrointestinales con el escáner microPET de la UCSD. . "Cuando aparecieron las primeras imágenes, confirmaron lo que habíamos visto en nuestros experimentos bioquímicos", dice Shackelford. "Sus intestinos se iluminaron y la autopsia confirmó que un pólipo había provocado la señal".

"Este resultado realmente podría cambiar la vida de las personas con síndrome de Peutz-Jeghers", afirma Shaw. "Ahora, la FDG-PET no sólo se puede utilizar para detectar cuándo surgen pólipos, sino también para controlar la respuesta terapéutica al tratamiento, ya sea rapamicina o cualquier otro fármaco".

Si bien este tipo de cáncer de colon es raro, el cáncer de pulmón de células no pequeñas afecta a más de 200,000 1 personas cada año solo en los EE. UU., y un tercio de ellas tiene una mutación en el gen LKBXNUMX. Shaw espera que, algún día, una simple exploración FDG-PET pueda permitir a los oncólogos distinguir entre diferentes subconjuntos de tumores de pulmón y personalizar su tratamiento en función de su firma genética.

Para obtener información sobre la comercialización de esta tecnología, comuníquese con la Oficina de Desarrollo de Tecnología de Salk al (858) 453-4100, ext. 1278.

Los investigadores que también contribuyeron al trabajo incluyen a Debbie S. Vasquez y Mathias Leblanc en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular, Jacqueline Corbeil en el Centro de Imágenes Moleculares de UCSD, así como Shulin Wu y Chin-Lee Wu en el Departamento de Urología en el Hospital General de Massachusetts en Boston.

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer en los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Americana del Cáncer y la Fundación V para la Investigación del Cáncer.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias biológicas en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la tutoría de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y los trastornos cardiovasculares mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.