El descubrimiento de la resistencia natural del cerebro a las drogas puede ofrecer pistas para tratar la adicción

El descubrimiento de la resistencia natural del cerebro a las drogas puede ofrecer pistas para tratar la adicción

Los científicos de Salk descubren que una sola inyección de cocaína o metanfetamina produce un rastro de memoria celular de larga duración que podría ser la forma en que el cerebro resiste poderosos psicoestimulantes

LA JOLLA, CA—Una sola inyección de cocaína o metanfetamina en ratones provocó que sus cerebros frenaran las neuronas que generan sensaciones de placer, y estos cambios celulares duraron al menos una semana, según una investigación realizada por científicos del Salk Institute for Estudios Biológicos.

Sus hallazgos, publicados el 7 de marzo de 2012 en Neurona, sugieren que esta poderosa reacción al ataque de drogas puede ser una respuesta protectora contra la adicción. Los científicos teorizan que podría ser posible imitar esta respuesta para tratar la adicción a estas drogas y quizás a otras, aunque se requieren más experimentos para explorar esta posibilidad.

Michaelanne Muñoz, estudiante de posgrado de UCSD y Paul Slesinger, profesor asociado, Laboratorios de la Fundación Clayton para Biología de Péptidos.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"Fue sorprendente descubrir que una sola exposición a estos medicamentos podría promover una respuesta tan fuerte que dura mucho después de que el medicamento haya salido del cuerpo", dice. Pablo Slesinger, Un profesor asociado en el Laboratorios de la Fundación Clayton para Biología de Péptidos. “Creemos que esta podría ser la respuesta inmediata del cerebro para contrarrestar la estimulación de estos fármacos”.

Los científicos están tratando de comprender mejor la respuesta del cerebro a las drogas psicoactivas con la esperanza de encontrar nuevas formas de prevenir y tratar la adicción. Esta investigación se ha vuelto especialmente importante ya que el número de muertes por abuso de drogas ahora supera las debidas a accidentes automovilísticos, con más de 37,000 personas que murieron a causa de las drogas en 2009, según la Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades. Slesinger y Christian Lüscher, un antiguo colaborador de la Universidad de Ginebra, han estado investigando los cambios celulares en el cerebro que ocurren con el abuso de drogas.

La dopamina es un neurotransmisor primario que se usa en la vía de recompensa del cerebro; en términos generales, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía de recompensa aumenta en respuesta a las recompensas, como el sexo, la comida y las drogas. Los psicoestimulantes, como la metanfetamina y la cocaína, cooptan esta vía y alteran la respuesta del cerebro a la dopamina. La comprensión de las neuroadaptaciones que se producen en la vía de la recompensa en respuesta a las drogas de abuso puede conducir al desarrollo de un tratamiento para la adicción a las drogas.

Investigaciones anteriores han demostrado que el uso de cocaína y metanfetamina en ratones mejora las conexiones excitatorias con las neuronas de dopamina. Si bien la mayor parte de la investigación se ha centrado en estas neuronas excitatorias, Slesinger y sus colegas observaron las neuronas que inhiben la transmisión de dopamina y descubrieron que una inyección de cocaína o metanfetamina produce un cambio profundo en la función de estas neuronas inhibidoras GABA. Estas neuronas no podían controlar cómo se disparaban, por lo que liberarían más de la cantidad habitual de neurotransmisor inhibidor.

“Este cambio persistente en las neuronas inhibitorias ocurre simultáneamente con la mejora de las entradas excitatorias, lo que indica un posible mecanismo compensatorio que podría ser protector durante la exposición a las drogas”, dice Slesinger.

Los investigadores de Salk identificaron un cambio en la ruta bioquímica en las neuronas GABA inhibidoras que condujo a este efecto protector. Involucró un cambio en la actividad de una proteína, conocida como fosfatasa, que controla los niveles de un receptor que se sabe que es importante para controlar la actividad eléctrica de la neurona GABA.

La imagen de la izquierda muestra las neuronas inhibidoras de GABA (marcadas en verde) en la vía de recompensa del cerebro.

El panel derecho muestra la actividad eléctrica de la neurona inhibidora de GABA en un ratón inyectado con solución salina o metanfetamina (METH).

La activación del receptor GABA tipo B normalmente silencia la actividad eléctrica, pero no tiene efecto en un ratón 24 horas después de una sola inyección de metanfetamina

Imagen: Cortesía de Kelly Tan y Claire Padgett, Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Esta vía particular, que involucra un receptor GABA tipo B y un tipo particular de canal de potasio, se vio afectada por los psicoestimulantes en estas neuronas inhibidoras”, dice Slesinger. “Notamos una reducción dramática en la fuerza de esta vía de señalización, que demostramos que se debió a una disminución en la actividad del GABA_B receptor y el canal de potasio en la superficie de la membrana de la neurona”.

"Si pudiéramos aprovechar esta vía, mejorar la capacidad de las neuronas inhibitorias para controlar la actividad de las neuronas de dopamina, podríamos tratar algunos tipos de adicción a las drogas", dice Slesinger.

Lo que no se sabe es cuánto dura la respuesta a las drogas: este estudio solo analizó los cerebros de los ratones en dos puntos de tiempo, 24 horas y siete días, después del uso de drogas, y por qué la adicción finalmente se desarrolla con el uso crónico de drogas. Estas son preguntas que Slesinger y sus colegas ahora están investigando.

Los dos autores principales del estudio son Claire Padgett, exinvestigadora postdoctoral en el laboratorio Slesinger, y Arnaud Lalive, estudiante de doctorado en la Universidad de Ginebra, que trabaja en el laboratorio de Christian Lüscher, también coautor. Otros investigadores participantes incluyen:
Michaelanne Muñoz, de la Universidad de California en San Diego; Stephen Moss y colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts; Rafael Luján, de la Universidad de Castilla-La Mancha en Albacete, España; e investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hokkaido en Sapporo, Japón; Colegio Universitario de Londres; y AstraZeneca en Cheshire, Reino Unido.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional contra el Abuso de Drogas, la Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente Cerebrovascular, Fundación Catalina y el Ministerio de Educación y Ciencia de España.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.