El Parkinson, el cáncer y la diabetes tipo 2 comparten un elemento clave que impulsa la enfermedad

El Parkinson, el cáncer y la diabetes tipo 2 comparten un elemento clave que impulsa la enfermedad

Una enzima con un papel central en el cáncer y la diabetes tipo 2 también activa la proteína de "limpieza" en el Parkinson

LA JOLLA—Cuando las células están estresadas, las alarmas químicas se disparan, poniendo en marcha una ráfaga de actividad que protege a los jugadores más importantes de la célula. Durante la carrera, una proteína llamada Parkin se apresura a proteger las mitocondrias, las centrales eléctricas que generan energía para la célula. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto un vínculo directo entre un sensor maestro de estrés celular y el propio Parkin. El mismo camino también está relacionado con la diabetes tipo 2 y el cáncer, lo que podría abrir una nueva vía para el tratamiento de las tres enfermedades.

“Nuestros hallazgos representan el paso más temprano en la respuesta de alarma de Parkin que alguien haya encontrado por asomo. Todos los demás eventos bioquímicos conocidos ocurren en una hora; ahora hemos encontrado algo que sucede en cinco minutos”, dice el profesor Rubén Shaw, director del Salk Cancer Center designado por el NCI y autor principal del nuevo trabajo, detallado en Science Advances el 7 de abril de 2021. "Descifrar este importante paso en la forma en que las células eliminan las mitocondrias defectuosas tiene implicaciones para una serie de enfermedades".

El trabajo de Parkin es limpiar las mitocondrias que han sido dañadas por el estrés celular para que otras nuevas puedan ocupar su lugar, un proceso llamado mitofagia. Sin embargo, Parkin está mutado en la enfermedad de Parkinson familiar, lo que hace que la proteína no pueda eliminar las mitocondrias dañadas. Si bien los científicos han sabido durante algún tiempo que Parkin de alguna manera detecta el estrés mitocondrial e inicia el proceso de mitofagia, nadie entendió exactamente cómo Parkin detectó por primera vez los problemas con las mitocondrias: Parkin de alguna manera supo migrar a las mitocondrias después del daño mitocondrial, pero no había nada. señal conocida a Parkin hasta que llegó allí.

El laboratorio de Shaw, que es bien conocido por su trabajo en los campos del metabolismo y el cáncer, pasó años investigando intensamente cómo la célula regula un proceso más general de limpieza y reciclaje celular llamado autofagia. Hace unos diez años, descubrieron que una enzima llamada AMPK, que es muy sensible al estrés celular de muchos tipos, incluido el daño mitocondrial, controla la autofagia mediante la activación de una enzima llamada ULK1.

Después de ese descubrimiento, Shaw y la estudiante graduada Portia Lombardo comenzaron a buscar proteínas relacionadas con la autofagia activadas directamente por ULK1. Examinaron alrededor de 50 proteínas diferentes, esperando que encajara alrededor del 10 por ciento. Se sorprendieron cuando Parkin encabezó la lista. Las vías bioquímicas suelen ser muy complicadas, involucrando hasta 50 participantes, cada uno activando al siguiente. Descubrir que un proceso tan importante como la mitofagia lo inician solo tres participantes (primero AMPK, luego ULK1 y luego Parkin) fue tan sorprendente que Shaw apenas podía creerlo.

Para confirmar que los hallazgos eran correctos, el equipo utilizó espectrometría de masas para revelar con precisión dónde ULK1 unía un grupo fosfato a Parkin. Descubrieron que aterrizó en una nueva región que otros investigadores habían descubierto recientemente que era crítica para la activación de Parkin, pero no sabían por qué. Un becario postdoctoral en el laboratorio de Shaw, Chien-Min Hung, realizó estudios bioquímicos precisos para probar cada aspecto de la línea de tiempo y delineó qué proteínas estaban haciendo qué y dónde. La investigación de Shaw ahora comienza a explicar este primer paso clave en la activación de Parkin, que, según la hipótesis de Shaw, puede servir como una señal de "aviso" de AMPK a lo largo de la cadena de comando a través de ULK1 a Parkin para revisar las mitocondrias después de una primera ola de entrada. y, si es necesario, desencadenar la destrucción de aquellas mitocondrias que están demasiado dañadas para recuperar su función.

Los hallazgos tienen amplias implicaciones. AMPK, el sensor central del metabolismo de la célula, es activado por una proteína supresora de tumores llamada LKB1 que está involucrada en una serie de cánceres, como lo estableció Shaw en un trabajo anterior, y es activada por un medicamento para la diabetes tipo 2 llamado metformina. Mientras tanto, numerosos estudios muestran que los pacientes con diabetes que toman metformina presentan menores riesgos de cáncer y comorbilidades relacionadas con el envejecimiento. De hecho, la metformina se está buscando actualmente como una de las primeras terapias "antienvejecimiento" en ensayos clínicos.

"La gran conclusión para mí es que el metabolismo y los cambios en la salud de las mitocondrias son críticos en el cáncer, son críticos en la diabetes y son críticos en las enfermedades neurodegenerativas", dice Shaw, quien ocupa la cátedra William R. Brody. . “Nuestro hallazgo dice que un medicamento para la diabetes que activa la AMPK, que demostramos anteriormente que puede suprimir el cáncer, también puede ayudar a restaurar la función en pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Eso se debe a que los mecanismos generales que sustentan la salud de las células de nuestro cuerpo están mucho más integrados de lo que nadie podría haber imaginado”.