6 de diciembre de 2023
Los investigadores de Salk descubrieron que una terapia contra el cáncer puede prevenir la activación de los fibroblastos, células que normalmente forman barreras protectoras alrededor de los tumores pancreáticos.
Los investigadores de Salk descubrieron que una terapia contra el cáncer puede prevenir la activación de los fibroblastos, células que normalmente forman barreras protectoras alrededor de los tumores pancreáticos.
LA JOLLA—El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más mortales, solo aproximadamente uno de cada ocho pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico. Esas deprimentes estadísticas se deben en parte a la gruesa y casi impenetrable pared de fibrosis o tejido cicatricial que rodea a la mayoría de los tumores pancreáticos y dificulta que los medicamentos accedan a las células cancerosas y las destruyan.
Ahora, investigadores del Instituto Salk han descubierto cómo una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de HDAC pueden ayudar a tratar el cáncer de páncreas modulando la activación de los fibroblastos, las células que forman esa pared de tejido cicatricial.
La nueva investigación fue publicada en Nature Communications de diciembre 6, 2023.
“Resulta que estos medicamentos afectan tanto al tumor como al tejido fibrótico que lo rodea. Esta podría ser una forma muy eficaz de tratar el cáncer de páncreas, que normalmente ha sido muy difícil de alcanzar”, afirma el autor principal, el profesor ronald evans, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y Presidente de March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo.
En respuesta a un nuevo tumor pancreático, el páncreas normalmente activa los fibroblastos, las células conectivas que sostienen la estructura de la mayoría de los órganos. Cuando los fibroblastos pasan de un estado de reposo a un estado activo, forman una capa gruesa de tejido cicatricial alrededor del cáncer. Si bien este mecanismo de protección normal puede ayudar a aislar un cáncer y prevenir su propagación, los fibroblastos también producen moléculas de señalización que el propio tumor aprovecha para crecer.
"En el contexto de la mayoría de los cánceres de páncreas, los fibroblastos actúan como buenos y malos jugadores", dice Michael Downes, científico senior y coautor correspondiente del artículo. "Es un arma de doble filo".
En la nueva investigación, el equipo probó el efecto sobre los fibroblastos de una clase experimental de fármacos contra el cáncer conocidos como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC). Las HDAC alteran la estructura tridimensional del ADN dentro de las células, haciendo que algunos tramos de ADN sean más fáciles o más difíciles de acceder y leer para otras moléculas. Por lo tanto, apuntar a las HDAC puede evitar que las células realicen grandes cambios en su comportamiento, como el crecimiento descontrolado de células cancerosas. Pero no se comprende bien cómo funcionan los medicamentos en todos los tipos de células.
En experimentos con células aisladas, los investigadores descubrieron que los inhibidores de HDAC impedían que los fibroblastos se activaran y apoyaran los tumores.
"El uso de inhibidores de HDAC en realidad hizo dos cosas: rechazó las señales de crecimiento de los fibroblastos a las células cancerosas y redujo la activación y acumulación real de los fibroblastos", dice Gaoyang Liang, primer autor e investigador asociado en el laboratorio de Evans.
En ratones, los investigadores encontraron que un inhibidor experimental de HDAC, el entinostat, reducía la activación de los fibroblastos alrededor de los tumores pancreáticos y desaceleraba el crecimiento del tumor. Cuando los investigadores analizaron datos de humanos con cáncer de páncreas, descubrieron algo similar: cuanto más altos eran los niveles de HDAC1 en el tejido fibrótico alrededor del tumor de un paciente, peor era su resultado.
"Esto concuerda con lo que vimos en células y ratones", dice Downes. “Si hay más actividades HDAC en los fibroblastos, el resultado es peor. Por otro lado, si inhibe las HDAC, obtendrá un mejor resultado”.
Dado que los inhibidores de HDAC actúan impidiendo que las células activen ciertos programas genéticos, los investigadores querían saber qué tramos de ADN afectados por los fármacos eran más relevantes para la activación de los fibroblastos. Identificaron varios genes que los inhibidores de HDAC impiden que se expresen, lo que sugiere que nuevos medicamentos podrían atacar esos genes para evitar que los fibroblastos se activen y promuevan el crecimiento del cáncer y la fibrosis.
"Ha habido algunas preguntas en el pasado sobre si atacar los fibroblastos es algo bueno o malo en los cánceres de páncreas, porque las personas han demostrado que si se eliminan los fibroblastos por completo, en realidad hace que los cánceres sean más agresivos", dice Annette Atkins, coautor del estudio y científico investigador principal en el laboratorio de Evans. “Pero lo que sugieren nuestros resultados es que no tenemos que deshacernos de ellos; simplemente limitar su activación es beneficioso”.
Se necesita más trabajo para identificar la mejor manera de administrar inhibidores de HDAC al tejido fibrótico denso que rodea los tumores pancreáticos, así como también cómo podrían combinarse más eficazmente con otros tratamientos contra el cáncer.
Otros autores del artículo son Tae Gyu Oh, Nasun Hah, Yu Shi, Morgan L. Truitt, Corina E. Antal, Annette R. Atkins, Yuwenbin Li, Antonio FM Pinto, Dylan C. Nelson, Gabriela Estepa, Senada Bashi, Ester. Banayo, Yang Dai, Ruth T. Yu, Tony Hunter y Dannielle D. Engle de Salk; Hervé Tiriac de UC San Diego; Cory Fraser de HonorHealth Scottsdale; Serina Ng, Haiyong Han y Daniel D. Von Hoff del Instituto de Investigación Genómica Traslacional; y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.
El trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Lustgarten (552873, 122215393-02), la Fundación Don y Lorraine Freeberg, la Fundación David C. Copley, la Fundación Wasily Family, Ipsen Bioscience, Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten. Fundación Pancreatic Cancer Dream Team Research Grant (SU2C-AACR-DT-20-16), la Fundación NOMIS, un Premio del Servicio Nacional de Investigación Ruth L. Kirschstein (F32CA217033), una beca de la Fundación de Investigación de Ciencias de la Vida, la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon ( DRG-2244-16), una Beca Institucional de Capacitación en Investigación (5T32CA009370), los Institutos Nacionales de Salud (CA220468, CA265762, CA082683, 5T32CA009370, NCI CCSG: P30 014195), la Fundación Waitt y la Fundación de Investigación William Isacoff.
DOI: 10.1038/s41467-023-42178-6
PERIODICO
Nature Communications
AUTORES
Gaoyang Liang, Tae Gyu Oh, Nasun Hah, Hervé Tiriac, Yu Shi, Morgan L. Truitt, Corina E. Antal, Annette R. Atkins, Yuwenbin Li, Cory Fraser, Serina Ng, Antonio FM Pinto, Dylan C. Nelson, Gabriela Estepa, Senada Bashi, Ester Banayo, Yang Dai, Christopher Liddle, Ruth T. Yu, Tony Hunter, Dannielle D. Engle, Haiyong Han, Daniel D. Von Hoff, Michael Downes, Ronald M. Evans
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