Por qué perdemos grasa y músculo durante la infección

Por qué perdemos grasa y músculo durante la infección

Los científicos de Salk descubren el papel que juegan las células T del sistema inmunitario en la regulación de la pérdida de grasa y músculo durante la infección en ratones

LA JOLLA—Aunque las infecciones pueden presentarse con muchos síntomas diferentes, un síntoma común es la pérdida de grasa y músculo, un proceso llamado desgaste. Los científicos de Salk querían saber si la emaciación era beneficiosa para combatir las infecciones.

Investigadores en Profesor Janelle Ayres' el laboratorio descubrió la respuesta de desgaste a brucei la infección en ratones ocurre en dos fases, cada una regulada por diferentes células inmunitarias. Si bien la pérdida de grasa no benefició la lucha contra las infecciones, la pérdida de masa muscular sí lo hizo, una pista sorprendente de que algo de emaciación puede ayudar a controlar la enfermedad.

Los resultados, publicados en Cell Reports el 24 de julio de 2023, puede informar el desarrollo de terapias más efectivas que eviten que las personas se debiliten y aumenten nuestra comprensión de cómo la emaciación influye en la supervivencia y la morbilidad a través de infecciones, cánceres, enfermedades crónicas y más.

"A menudo hacemos suposiciones de que las condiciones como la emaciación son malas, ya que a menudo coinciden con tasas de mortalidad más altas", dice el autor principal Ayres, presidente del Salk Institute Legacy y director del Laboratorio de Fisiología Molecular y de Sistemas. “Pero si en cambio preguntamos, ¿cuál es el propósito de derrochar? Podemos encontrar respuestas sorprendentes y perspicaces que pueden ayudarnos a comprender la respuesta humana a la infección y cómo podemos optimizar esa respuesta”.

Defender el cuerpo de un invasor requiere mucha energía. Estudios anteriores sugirieron que este consumo de energía relacionado con el sistema inmunológico tenía la desafortunada consecuencia del desgaste. Pero Ayres y su equipo tenían curiosidad por saber si la emaciación podría ser beneficiosa y no solo un efecto secundario.

Las células inmunitarias especializadas llamadas células T son lentas para responder a las infecciones, pero cuando responden, se adaptan para combatir la infección en particular. Ayres estaba interesado en saber si eran estas células T las que causaban el desgaste. Si las células T son responsables de la afección, eso indicaría que el desgaste no es simplemente un efecto secundario improductivo de las células inmunitarias hambrientas de energía.

Las células de interés se denominan células T CD4+ y CD8+. Las células T CD4+ lideran la lucha contra las infecciones y pueden promover la actividad de las células T CD8+, que pueden matar a los invasores y las células cancerosas. Los dos tipos de células T a menudo trabajan juntos, por lo que los investigadores plantearon la hipótesis de que su papel en la emaciación también podría ser un esfuerzo cooperativo.

Para determinar la relación entre las células T CD4+ y CD8+ y el desgaste, los investigadores recurrieron al parásito brucei. Porque brucei vive en la grasa y puede bloquear la respuesta inmunitaria adaptativa, que incluye a las células T; fue un modelo de infección perfecto para sus preguntas sobre la pérdida de grasa y cómo las células T intervienen en ese proceso.

El equipo investigó 1) el papel de las células T CD4+ y CD8+ durante brucei infección y 2) cómo la eliminación de las células T CD4+ y CD8+ cambió la longevidad, las tasas de mortalidad, los síntomas del parásito y la cantidad de parásito presente en los ratones infectados.

Los investigadores encontraron que las células T CD4+ actuaron primero e iniciaron el proceso de pérdida de grasa. Posteriormente, pero de forma completamente independiente de la pérdida de grasa, las células T CD8+ iniciaron el proceso de pérdida de masa muscular. La pérdida de grasa inducida por las células T CD4+ no tuvo impacto en la capacidad de los ratones para combatir brucei o para sobrevivir a la infección. Sin embargo, la atrofia muscular inducida por las células T CD8+, contrariamente a las suposiciones tradicionales sobre la atrofia, ayudó a los ratones a combatir brucei y sobrevivir a la infección.

"Nuestros descubrimientos fueron tan sorprendentes que a veces me preguntaba si hicimos algo mal", dice el primer autor Samuel Redford, investigador visitante actual y ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Ayres. “Obtuvimos resultados sorprendentes de que los ratones con sistemas inmunitarios en pleno funcionamiento y los ratones sin células T CD4+ vivieron la misma cantidad de tiempo, lo que significa que esas células T CD4+ y la pérdida de grasa que causaron fueron completamente desechables para combatir el parásito. Y más allá de eso, descubrimos que los subtipos de células T normalmente cooperativos funcionaban de forma totalmente independiente entre sí”.

Los hallazgos ilustran el importante papel de las células inmunitarias en la pérdida de grasa y músculo y la necesidad de comprender la función de tales respuestas para informar las intervenciones terapéuticas.

“Podemos aprender mucho sobre nuestro sistema inmunológico observando los entornos y las infecciones con las que hemos coevolucionado”, dice Ayres. "Mientras brucei es un caso interesante e importante, lo que es emocionante es extrapolar nuestros hallazgos para comprender, tratar y superar cualquier enfermedad que implique desgaste mediado por el sistema inmunitario: parásitos, tumores, enfermedades crónicas y mucho más”.

En el futuro, el equipo examinará el mecanismo de las células T en otros mamíferos y, finalmente, en humanos. También quieren explorar con más detalle por qué se produce la pérdida de masa muscular y por qué las células T CD4+ y CD8+ desempeñan estas funciones distintas.

Otros autores incluyen a Siva Karthik Varanasi, Karina Sánchez y Natalia Thorup de Salk.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (DPI AI144249, R01AI14929, NCI CCSG: P30 CA014195).

DOI: DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112814